Identificación de una nueva mutación en una familia iraní

con osteocondromas hereditarios múltiples
Autores Akbaroghli S, Balali M, Kamalidehghan B, Saber S, Aryani O, Yong Meng G, Houshmand M, 30 de abril de 2016
1 Mofid Children's Hospital, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, 

2 ENT y Head & Neck Research Center and Department, Iran University of Medical Sciences (IUMS), 

3 Medical Genetics Department, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, 

4 Medical Genetics Department, National Institute for Genetic Engineering and Biotechnology, 

5 Departamento de Neurociencia, Universidad Médica de Irán, Teherán, Irán; 

6 Departamento de Ciencias Preclínicas Veterinarias, Facultad de Medicina Veterinaria, Universiti Putra Malaysia (UPM), Serdang, Malasia
( Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo )
Antecedentes: los osteocondromas hereditarios múltiples (HMO), anteriormente llamados exostosis hereditarias múltiples (HME), son trastorno esquelético autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de múltiples osteocondromas y se asocia con deformidad ósea, reducción del crecimiento esquelético, compresión nerviosa, restricción del movimiento articular y osteoartrosis prematura. 

La HMO es genéticamente heterogénea, localizada en al menos 3 loci cromosómicos, incluidos 8q24.1 ( EXT1 ), 11p11-p13 ( EXT2 ) y 19p (EXT3 ). La media de edad de diagnóstico es de 3 años; casi todos los individuos afectados son diagnosticados antes de los 12 años. 

El riesgo de degeneración maligna a osteocondrosarcoma aumenta con la edad, aunque el riesgo de degeneración maligna durante la vida es bajo (~ 1%).
Métodos y resultados: este estudio se realizó en una familia iraní con 9 individuos afectados de 3 generaciones consecutivas. Aquí, el probando fue una mujer afectada que recibió asesoramiento genético antes del embarazo. Todos los exones de los 3 genes fueron examinados en el probando utilizando la reacción en cadena de la polimerasa y los métodos de secuenciación (el último miembro de esta familia es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes). 

Exón 4 de EXT1(c.1235 G> A) se modificó en las personas afectadas. Esta mutación altera el triptófano a un codón de parada prematuro en la posición de aminoácido 412 (p.Trp412x).
Conclusión: El resultado de este estudio ha extendido el espectro genotípico de pacientes iraníes con HMO, revelando una forma de mejorar la detección y el asesoramiento genético en los portadores.
Introducción
La exostosis hereditaria múltiple (HME) también se conoce como osteocondromas hereditarios múltiples (HMO) debido al desarrollo de al menos 2 o más excrecencias benignas de los tumores óseos con cubierta de cartílago (osteocondromas) de los huesos largos que crecen hacia afuera de las metafisias de Los huesos largos. HME es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la presencia del trastorno en las generaciones consecutivas. 

1 , 2 HME fue descrito por primera vez por Boyer en 1814. 

3 , 4 La frecuencia de los machos afectados es mayor que la de las hembras, ya que las hembras tienen una penetrancia incompleta de HME. 

5 La exostosina-1 ( EXT1 ) tiene 746 aminoácidos y es responsable de la síntesis de heparán sulfato. Sin embargo, la exostosina-2 (EXT2 ) contiene 14 exones que tienen 2 exones alternativos. Un estudio anterior mostró que las mutaciones de estos genes dan como resultado la síntesis de una proteína EXT truncada con actividad defectuosa. 

6 Otro estudio indicó que las proteínas EXT son enzimas esenciales para la síntesis de heparán sulfato, pero el mecanismo alterado de la síntesis de heparán sulfato que resulta en un crecimiento óseo anormal aún está en debate. HME conduce a un crecimiento óseo distorsionado y puede dañar las estructuras óseas en las extremidades superiores e inferiores que pueden dar lugar a una estatura acortada. 

7 HME también puede causar dolor, un rango limitado de movimiento articular y presión sobre los nervios, los vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean las exostosis. 

8 Hay 5 genes homólogos que participan en la HME, incluidos 2 genes similares a EXT( EXTL ) en los que no se han informado mutaciones anteriormente. Los otros genes son EXT1 , EXT2y EXT3 , que se han ubicado en los cromosomas 8q24.1, 

9 , 10 11p13, y 11 , 12 y 19p, respectivamente. 

13 Se ha informado que la mayoría de los pacientes con HME con EXT1 (60% –70%) y EXT2 (30% –40%) portan mutaciones sin sentido y de cambio de marco, respectivamente, lo que resulta en la síntesis de formas truncadas de las proteínas EXT. La etiología exacta de las exostosis no está clara, pero parece que las exostosis ocurren con mayor frecuencia en adultos. 

14 Algunos autores sugieren que tanto los factores ambientales como genéticos están involucrados en el trastorno HME. 

15 , 16 Se han descrito intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de pacientes con el trastorno; Sin embargo, hay muchas controversias. 17 En este estudio, se examinó a un hombre iraní de una familia con 9 individuos afectados durante 3 generaciones consecutivas para identificar una nueva mutación relacionada con este trastorno. Este caso índice es el último miembro de esta familia, que es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes, y con una mutación en el exón 4 de EXT1 (c.1235 G> A).