viernes, 27 de febrero de 2009

El tratamiento para el Osteosarcoma Infantil en España

http://www.cun.es/nc/la-clinica/servicios-medicos/pediatria/al-dia/noticias-del-departamento/noticia/back/985/actualidad/una-investigacion-aumenta-las-posibilidades-de-personalizar-el-tratamiento-del-osteosarcoma-infantil/
viernes 13 febrero de 2009
Una investigación aumenta las posibilidades de personalizar el tratamiento del osteosarcoma infantil

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Según los resultados de un estudio elaborado por especialistas de la Clínica y de la Universidad de Navarra, que se publicará próximamente en la revista científica especializada “The Journal of Pediatrics”.
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Un equipo de especialistas de la Clínica Universidad de Navarra ha comprobado la existencia de variantes genéticas que presentan mayor resistencia a un determinado tratamiento y una mayor toxicidad del fármaco en algunos pacientes infantiles afectados de osteosarcoma.
De este modo, el trabajo profundiza en los mecanismos de la enfermedad para poder obtener en el futuro una personalización terapéutica.

En concreto, la investigación se ha centrado en el análisis de los efectos secundarios debidos a la administración de metotrexato en 100 de estos pacientes.
“Hemos elegido este medicamento porque para tratar el osteosarcoma infantil se administran dosis muy elevadas, cuantificadas en gramos, lo que significa multiplicar por mil las dosis de metotrexato que se aplican en otras enfermedades oncológicas más frecuentes, como puede ser la leucemia. Unas dosis tan altas pueden provocar efectos tóxicos muy importantes, de ahí la necesidad de conocer los mecanismos genéticos que intervienen en la resistencia al tratamiento y en la tolerancia al fármaco”, detalla la doctora Ana Patiño, investigadora principal del artículo que se publicará en la revista científica “The Journal of Pediatrics”, segunda de mayor impacto mundial en su especialidad.

En el estudio han participado también el doctor Luis Sierrasesúmaga, director del departamento de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra y especialista en oncología pediátrica, como autor senior;
la doctora en Ciencias Biológicas, Marta Zalacain (Universidad de Navarra);
el doctor Mikel San Julián, especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología y
la técnico de laboratorio, Lucía Marrodán (Universidad de Navarra).

Cabe destacar que la doctora Marta Zalacain sufrió a los 11 años un osteosarcoma, patología de la que fue tratada y curada en la Clínica por el equipo del doctor Sierrasesúmaga, grupo con el que esta bióloga y bioquímica actualmente trabaja e investiga los mecanismos de la enfermedad.

Serie importante de pacientes
El trabajo ha sido elaborado sobre una serie de 100 pacientes, una de las más largas del mundo dada la escasa incidencia de la enfermedad, estimada anualmente en una persona por cada millón de habitantes.

Para dar una idea de la importancia de la serie estudiada cabe señalar “que en toda España se diagnostican una media anual de 45 pacientes infantiles afectados por un osteosarcoma. Por tanto, el centenar de pacientes que hemos estudiado supone una serie muy larga que además aporta la excepcionalidad de ofrecer acceso a su material genético, al material del tumor y a todos los datos clínicos completos de los cien pacientes estudiados”, afirma el doctor Sierrasesúmaga.

Un 70% de supervivencia en la Clínica
El pronóstico de supervivencia de los pacientes pediátricos tratados en la Clínica Universidad de Navarra de un osteosarcoma, incluidos los metastásicos, se sitúa en el 70%, frente al 60-65% de media de otros centros internacionales de referencia en el tratamiento de esta enfermedad oncológica.
“Como consecuencia de la elevada supervivencia obtenida –añade la doctora Patiño- nuestra preocupación no sólo se centra en los pacientes que tratamos, sino también en la calidad de vida de aquellos que superan la enfermedad, de ese 70%”.

Con tal motivo, el objetivo del trabajo de investigación radica en encontrar herramientas terapéuticas que minimicen los efectos tóxicos de los tratamientos y maximicen los efectos terapéuticos.
“Observando las variantes genéticas de los genes implicados en el metabolismo del metotrexato hemos comprobado que algunas de estas variantes están asociadas a diferente toxicidad del fármaco y a obtener mejores o peores efectos terapéuticos”, describe la especialista.

En concreto, el equipo investigador ha estudiado las variantes genéticas de los niños en quienes los tumores se presentaban intrínsecamente resistentes al medicamento.
Son aquellos pacientes en los que es necesario administrar dosis muy elevadas de metotrexato para obtener una buena respuesta.
Para conocer estos detalles, los investigadores han contado con la estrecha colaboración del departamento de Farmacología de la Clínica Universidad de Navarra donde se ha analizado la cinética del fármaco en sangre en cada uno de los pacientes estudiados.

“De este modo, hemos comprobado si el niño eliminaba la cantidad de fármaco que restaba después de haber producido el efecto terapéutico necesario, ya que en caso de que no lo eliminase, podía provocarle una toxicidad importante”, advierte la doctora Patiño.
Como resultado de la investigación, los especialistas han identificado la variante genética responsable de esa mayor toxicidad del metotrexato que afecta a determinados niños con osteosarcoma.

“Aunque de momento, el genotipo no cambia todavía el tratamiento de la enfermedad, el objetivo es ir ampliando de forma paulatina este tipo de estudios genéticos mediante un análisis cuyos resultados pueden obtenerse fácilmente, en una hora y media. En este sentido, se trataría de localizar nuevos genes y poder ir ajustando así las dosis de los diferentes fármacos que administramos para conseguir maximizar los resultados terapéuticos y minimizar la toxicidad en cada uno de los pacientes tratados”, concluye la investigadora.

El dolor:una experiencia común.

http://www.cun.es/areadesalud/areas/dolor/temas-sobre-dolor/el-dolor-una-experiencia-comun/
Temas sobre dolor
El dolor : una experiencia común
miércoles 3 septiembre de 2008
Dr. Juan Pérez Cajaraville, Especialista en Anestesia. Unidad del Dolor. Colaborador Clínico. Departamento de Anestesia, Reanimación, Cuidados Intensivos y Terapia del Dolor.

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA.
Introducción.
En algún momento de nuestra vida, todos hemos experimentado el dolor.
Desde el punto de vista sensorial, el dolor es particular y puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo.
Ninguna persona siente el dolor de la misma manera, por lo que es difícil definirlo.

El Dolor es una sensación y experiencia emocional desagradable, difícil de medir y sin ningún dato objetivo que permita conocer su intensidad. Pero lo cierto es que a veces lo sentimos y es importante saber que puede tratarse , controlarse y reducirse.
El dolor puede afectar a la persona que lo padece de diversas maneras: alteraciones del sueño, del apetito, cambio de emociones y distanciamiento en las relaciones con los demás.
Hoy día, el 90% del dolor crónico se puede aliviar.
Los resultados son muy satisfactorios tanto para el que los padece como para los que le rodean, y sólo un pequeño porcentaje de los enfermos, entre el 5-10%, no responde al tratamiento.

El “dolor síntoma”, dolor crónico y agudo.
El dolor sintomático tiene interés diagnóstico, es una alarma puesta en marcha por nuestro cuerpo cuando le sucede algo anormal y le sirve al médico para investigar la procedencia del dolor y a estimar su intensidad en relación al daño.
Una vez cumplida su misión de alerta, el dolor desaparece.
Pero también puede que quede como secuela persistente, aun habiendo desaparecido la patología que lo desencadenó.
Es en este punto en el que el dolor puede convertirse en crónico.

El dolor crónico es aquel que no tiene un fin biológico útil, persiste durante mucho tiempo después de una lesión o dura más de 3 o 6 meses.
Es importante tratarlo médicamente porque llega a impedir que las personas atiendan sus necesidades básicas, crea una dependencia fuerte y ambivalente, y provoca pasividad, depresión y aislamiento social.

En muchas personas, la enfermedad que generó el dolor es irreversible.
El enfermo crónico no solicita curación; sólo pide alivio de su sufrimiento.
Ello requiere un enfoque específico y un planteamiento terapéutico que consiga devolver la calidad de vida a estas personas.
Por lo general, se conoce la causa del dolor agudo, que puede ser el resultado de una cirugía, un hueso fracturado o un accidente.

¿Cuándo acudir a la consulta médica?
Si se trata de un dolor leve y pasajero, no durará más que unas horas, días o, en los casos más graves, pocos meses.
Cuando este margen se alarga a tres y seis meses, se considera que se trata de dolor crónico, un problema que afecta en España a 4,5 millones de personas y perjudica su calidad de vida. Aunque no siempre recibe el tratamiento adecuado, tanto este tipo de dolor como el agudo encuentran alivio en un servicio interdisciplinar, en las Unidades del Dolor, que se dedican en exclusiva a minimizar las molestias de los pacientes.

Dolores más frecuentes
Actualmente, el abanico de pacientes que tratamos en la Unidad del Dolor es tan amplio como tipos de dolor pueden afectar al ser humano. Acuden pacientes por voluntad propia y pacientes derivados de otros especialistas médicos.
Los dolores tratados con mayor asiduidad son:
Dolor de espalda: lumbar o cervical
Cefaleas
Neuralgias
Dolor oncológico
Dolor facial
Dolores reumáticos: fibromialgias, dolor articular, artritis y artrosis
Dolor del suelo pélvico

¿Qué sucede cuando visita a un especialista en dolor?
Tras una completa evaluación de diagnóstico inicial, se determina el tratamiento que debe seguirse.
Debido a los rápidos avances de la medicina, hay una amplia variedad de medicamentos y tratamientos para el dolor agudo, crónico y el dolor causado por el cáncer.
A los pacientes se le recetan generalmente medicamentos antes de recibir otras formas de terapia. Además, su médico especialista en dolor puede determinar que una combinación de medicamentos y tratamiento es lo adecuado para usted.
Su terapia será adaptada a sus necesidades y circunstancias específicas.

Tratamientos
Los tratamientos van en consonancia con la dificultad para eliminar el dolor.
Se eligen siempre en primer lugar los tratamientos sencillos y no agresivos.
Es fundamental no causar más dolor a quien acude a nuestra Unidad.
Existen dos tipos de tratamiento: el farmacológico y el no farmacológico, que aplica técnicas mínimamente invasivas en terapias más específicas: Bloqueos nerviosos, radiofrecuencia, estimulación nerviosa, etc.

El éxito del tratamiento responde, muchas veces, al carácter multidisciplinar del abordaje del dolor: muchos pacientes necesitan también apoyo psicológico y social, y excepcionalmente, cirugía, casos en los que se requiere la intervención de distintos especialistas: anestesistas, psicólogos, neurocirujanos…

Nuevas líneas de investigación y tratamiento
En la Clínica Universitaria de Navarra se están llevando a cabo constantemente nuevas líneas de investigación en tres campos:
Vías neurofisiológicas de transmisión del dolor y sus receptores.
Control farmacológico: nuevos fármacos opioides y antiinflamatorios, así como fármacos coadyuvantes.
Tratamientos no farmacológicos: bloqueos nerviosos periféricos y centrales, opioides intrarraquídeos, procedimientos de neuroestimulación y neuroablación, tratamiento psicológico y modalidades fisiátricas para el control del dolor.

jueves, 26 de febrero de 2009

AEOMC y el Ayuntamiento de Salobreña por "el Pacto de Todos"

http://www.europapress.es/andalucia/noticia-ayuntamientos-impulsan-hoy-pacto-abordar-enfermedades-raras-20090225134101.html
Ayuntamientos impulsan hoy un pacto para abordar las enfermedades raras.
GRANADA, 25 Feb. (EUROPA PRESS) -

El Ayuntamiento de Salobreña (Granada) y la Asociación Española de Osteocondromatosis Múltiple Congénita (Aeomc) celebrarán hoy una mesa redonda en la que se impulsará un 'Pacto de Todos' que garantice un compromiso firme y conjunto para abordar las patologías poco frecuentes.

Con esta petición, que se efectuará en el marco del Primer Día Mundial de las Enfermedades Raras que se celebrará el 28 de febrero, se pretende reivindicar una estrategia global para que los enfermos alcancen una verdadera integración social, sanitaria, educativa y laboral, según informó en una nota la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder).

Por ello, La Aemoc y Feder han elaborado el manifiesto 'Por un Pacto de Todos por las ER', donde se pide la creación de la Organización Estatal de Enfermedades Raras, como el órgano que coordine la Estrategia Nacional de ER --puesta en marcha el pasado año por el Ministerio de Sanidad-- y todas las actuaciones relativas a las patologías poco frecuentes.

Según la organización, las enfermedades poco frecuentes son la causa del 35 % de las muertes de los niños menores de 1 año y del 10% de los fallecimientos de los pequeños de 1 a 5 años.
Se estima además que 7 de cada 100 personas sufre una de estas patologías.

Otros medios:
http://ecodiario.eleconomista.es/salud/noticias/1058645/02/09/Andalucia-El-Ayuntamiento-de-Salobrena-Granada-y-AEMOC-impulsan-hoy-un-pacto-para-abordar-las-enfermedades-raras.html
http://granadadigital.com/index.php/provincia_gr/84-provincia/146166-redaccion-gd?tmpl=component&print=1&page=
http://granadadigital.com/index.php/provincia_gr/84-provincia/146166-redaccion-gd
http://www.que.es/granada/200902251341-ayuntamientos-impulsan-hoy-pacto-abordar.html

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miércoles, 25 de febrero de 2009

Registro oficial de Enfermedades Raras en el Carlos III de Madrid

http://www.actasanitaria.com/actasanitaria/frontend/desarrollo_noticia.jsp?idCanal=3&idContenido=11840
EL INSTITUTO DE SALUD CARLOS III DESARROLLARÁ UN REGISTRO SOBRE ENFERMEDADES RARAS.

Sevilla 20/02/2009.
La Sanidad Española contará por fin con un registro de enfermedades raras que será desarrollado por el Instituto de Investigación en Enfermedades Raras, perteneciente al Instituto de Salud Carlos III, según informó un representante de este instituto, Manuel Posada de la Paz, en el transcurso del IV Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras.

La confección de este registro, actualmente en fase preliminar, se realizará utilizando como primer escalón de información el conjunto de los asociados de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
Para ser incluidos en el registro, los pacientes deberán acreditar su enfermedad, mediante presentación de un informe clínico, así como firmar el consentimiento informado correspondiente.

Una segunda fase del programa permitirá recabar datos de pacientes derivados por los profesionales médicos que los tratan.
Finalmente, se articularán los mecanismos necesarios para poder garantizar la inclusión de casos procedentes de los sistemas de información de las diversas administraciones del Estado.

Europa / Estados Unidos.
Durante el IV Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, promovido por el Colegio de Farmacéuticos de Sevilla y FEDER, entre otros aspectos se analizó la acción de los distintos profesionales sanitarios frente a estas patologías y las diferencias administrativas y legislativas en el abordaje de las enfermedades entre Europa y Estados Unidos.

También fueron objeto de análisis las diferencias entre los medicamentos huérfanos autorizados en Europa y Estados Unidos.
A este respecto, Santiago Cuéllar, director técnico del Consejo General de Colegios de Farmacéuticos de España, señaló que en la actualidad se pueden encontrar prácticamente los mismos medicamentos huérfanos en Estados Unidos y en la Unión Europea, si bien hay 10 medicamentos huérfanos europeos que no están registrados en Estados Unidos, y ocurre a la inversa con 17 medicamentos huérfanos estadounidenses no autorizados aún en la Unión Europea.

En otra mesa redonda, sobre investigación, diagnóstico y tratamiento de enfermedades raras, el director del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red), Francisco Palau, apuntó que la investigación en enfermedades raras tiene una doble trascendencia:
1.- la que se deriva de los beneficios que puedan aportarse a los pacientes y sus familiares; y
2.- la que se relaciona con el desarrollo de nuevos conocimientos científicos, técnicos o clínicos de gran utilidad para comprender las enfermedades más comunes.

Asturias y la unidad de Cáncer familiar

http://www.actasanitaria.com/actasanitaria/frontend/desarrollo_noticia.jsp?idCanal=3&idContenido=11889
ASTURIAS CREA UNA UNIDAD DE CÁNCER FAMILIAR PARA TUMORES HEREDITARIOS
Ramón Quiros.

Oviedo 24/02/2009.
El Consejero de Salud y Servicios Sanitarios del Principado de Asturias, Ramón Quirós, ha presentado la nueva Unidad de Cáncer Familiar del Hospital Universitario Central de Asturias, que asumirá la organización de la atención en personas con predisposición al cáncer.
Aunque hace varios años que se realizan estudios genéticos en el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), esta Unidad de Cáncer Familiar asumirá la organización de la atención en personas con predisposición al cáncer, una prestación que ya se comenzó a ofrecer en el Hospital en 2007 y cuya consolidación ahora formará parte de una planificación integral en el abordaje del cáncer familiar.

Acompañaron al consejero de Salud en este acto de presentación, la gerente del Servicio de Salud del Principado de Asturias (SESPA), Elena Arias; la jefa de la Unidad de Atención al Cáncer, Isabel Palacio; el gerente del HUCA, Mario González; y la oncóloga responsable de la Unidad, Pilar Blay.
En el mismo evento se presentó la guía para profesionales editada por el SESPA con el objetivo de divulgar los criterios de derivación de pacientes y familiares a la nueva unidad.

El consejero de Salud agradeció su trabajo a todos los profesionales dedicados a este proyecto, que está en el línea de lo que están auspiciando desde el Gobierno del Principado, "y que se enmarca dentro de una santidad pública abierta a todos y en la que las necesidades de los pacientes son cubiertas por el trabajo organizado y conexionado de múltiples servicios".

Consejo genético para las familias.
Desde 2007 hasta ahora, 219 personas pertenecientes a 153 familias asturianas han recibido consejo genético en el HUCA, siendo los procesos oncológicos que han dado lugar a un mayor número de consultas, los de mama y colon.
De los 219 individuos consultados, cumplieron criterio para la realización de test genético 85 y de ellos, el resultado fue positivo en 41 casos.
De estos datos se puede deducir que solamente un 20-25 % de los casos estudiados presentaban una carga genética conocida de predisposición al cáncer.

A la hora de poner en marcha este tipo de unidades es también prioritario protocolizar con detalle qué hacer en cada caso para que el profesional tenga claros los criterios de derivación y cómo actuar en función de cada resultado.
Según Quirós, con la disposición de una Unidad de Cáncer Familiar como la que ahora se pone en marcha en Asturias es posible mejorar la prevención y el abordaje de los tumores de origen hereditario, a través de pautas de actuación para la persona con predisposición hereditaria al cáncer y para el sistema sanitario, con procesos de control y seguimiento específicos.

Entre un 5 -10 % de todos los cánceres son debidos a mutaciones en células germinales que pueden ser transmitidas a la descendencia dando lugar sí a una predisposición hereditaria a desarrollar determinados tipos de cáncer.
Ante la sospecha por parte de un facultativo de encontrarse ante un posible síndrome de predisposición hereditaria, el individuo y sus familiares podrán ser derivados para su evaluación a esta nueva Unidad de Cáncer Familiar.

Cánceres hereditarios en la comunidad valenciana

http://www.actasanitaria.com/actasanitaria/frontend/desarrollo_noticia.jsp?idCanal=3&idContenido=11890
EN LA COMUNIDAD VALENCIANA, CERCA DEL 10 % DE LOS CÁNCERES SON DE TIPO HEREDITARIO.
Valencia 24/02/2009

La Consejería de Sanidad de la Comunidad Valenciana ha presentado la guía de práctica clínica en cáncer hereditario, que se enmarca dentro del Plan Oncológico de la Comunitat, y que contempla entre sus prioridades garantizar y mejorar la atención que se presta a los enfermos con cáncer.

Esta oncoguía (que se suma a las elaboradas sobre cáncer de mama, colon y melanoma) está estructurada en diferentes capítulos donde se detallan los aspectos específicos de cada síndrome, los criterios de remisión a las unidades, así como los procesos de confirmación diagnóstica, tratamiento y seguimiento de este tipo de pacientes y sus familias.
En la elaboración de este texto han participado profesionales expertos en diferentes ámbitos: genetistas, cirujanos, oncólogos médicos, patólogos, enfermeros, psicólogos y técnicos de Salud Pública.

Cánceres hereditarios.
Aproximadamente entre un cinco y un 10% de todos los cánceres son de tipo hereditario.
El avance en el conocimiento del genoma humano y en los mecanismos genéticos asociados a la predisposición a desarrollar tumores malignos permite explicar la aparición de determinados cánceres agrupados en una misma familia.
Por ello, la Consejería cuenta con un programa de consejo genético en cáncer familiar.
El objetivo de este plan es reducir la incidencia y mortalidad por cáncer en aquellas personas con una predisposición genética conocida, ofreciendo asesoramiento a pacientes y a sus familiares en primer grado (hijos, hermanos, padres).

Salobreña: Un Pacto de Todos: Sobre las Enfermedades Raras

http://www.infocostatropical.com/noticia.asp?id=21931&id_area=1&area=portada&id_seccion=4&seccion=Salobre%C3%B1a
SALOBREÑA IMPULSARÁ UN "PACTO DE TODOS" PARA ABORDAR LAS ENFERMEDADES RARAS .
24/02/2009 - Redacción

Este es uno de los datos puestos de manifiesto en la rueda de prensa ofrecida hoy en Salobreña en la presentación de la Mesa Redonda que se celebrará mañana a las 17 horas en el Ayuntamiento con motivo del I Día Mundial de las Enfermedades Raras el próximo 28 de febrero.
El acto está organizado por madres de niños que padecen una de estas enfermedades con el objetivo de dar a conocer toda la problemática que rodea este tema.

“Somos huérfanos del sistema de salud”.
Así se definía Eva Riquelme, madre de un niño de 10 años con una E. R(enfermedad rara) que en su caso se llama osteocondromatosis múltiple.
No existen tratamientos porque no se investiga sobre ellas, y tardan años en ser diagnosticadas. Todo ello conlleva mucho sufrimiento para el paciente y para las familias, manifestaba Riquelme.

Por eso, desde el Ayuntamiento, el alcalde de la Villa, Jesús Avelino Menéndez, se ha unido a este llamamiento para dar a conocer este problema que afecta a 3 millones de personas en España, y que por tanto se trata de un tema de salud pública.
“Debemos intentar una mayor coordinación entre asistencia primaria y especialistas y que las políticas sanitarias destinen más fondos y esfuerzos en la investigación de este tipo de enfermedades”, declaraba Menéndez.

En este mismo sentido se manifestaba Mariano Sánchez, responsable de la rede andaluza de trabajadores sociales sobre ER. “Nuestra labor consiste en dar información a los profesionales y familiares, formar a los profesionales sobre todo en atención primaria, y prestar apoyo a los movimientos asociativos.

“Se trata, continuaba Sánchez, de que aunque la enfermedad sea rara, sea conocida: dar visibilidad a estos pacientes que hasta ahora han sido invisibles para todo el mundo, incluido el sistema sanitario.
Por eso han elaborado un Plan Andaluz sobre ER y su próximo paso será desarrollar el tema de las enfermedades raras en atención primaria.
Carmen, otra de las madres presentes, con un hijo afectado, relataba su sufrimiento, cuando los médicos le dicen que ella sabe más sobre la enfermedad que ellos mismos.

Y es que los mismos médicos se sienten indefensos ante estos pacientes.
En definitiva, sostenía el alcalde, es un tema de concienciación de política sanitaria: hace falta invertir más dinero en la formación de los profesionales y en la investigación de las ER.

Noticias en otros medios:
http://www.infocostatropical.com/
http://www.radiogranada.es/modules.php?name=News&file=article&sid=51911
http://motrildigital.blogspot.com/2009/02/en-andalucia-existen-medio-millon-de.html

miércoles, 11 de febrero de 2009

Multiple Osteocondromas (MO). By Judith VMG Bovée

http://www.ojrd.com/content/3/1/3
Multiple osteochondromas
Judith VMG Bovée
Department of Pathology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
author email corresponding author email.

Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:3doi:10.1186/1750-1172-3-3
The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.ojrd.com/content/3/1/3
Published: 13 February 2008
© 2008 Bovée; licensee BioMed Central Ltd.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract
Multiple osteochondromas (MO) is characterised by development of two or more cartilage capped bony outgrowths (osteochondromas) of the long bones.
The prevalence is estimated at 1:50,000, and it seems to be higher in males (male-to-female ratio 1.5:1).
Osteochondromas develop and increase in size in the first decade of life, ceasing to grow when the growth plates close at puberty.
They are pedunculated or sessile (broad base) and can vary widely in size.
The number of osteochondromas may vary significantly within and between families, the mean number of locations is 15–18.
The majority are asymptomatic and located in bones that develop from cartilage, especially the long bones of the extremities, predominantly around the knee. The facial bones are not affected.

Osteochondromas may cause pain, functional problems and deformities, especially of the forearm, that may be reason for surgical removal.
The most important complication is malignant transformation of osteochondroma towards secondary peripheral chondrosarcoma, which is estimated to occur in 0.5–5%.
MO is an autosomal dominant disorder and is genetically heterogeneous.
In almost 90% of MO patients germline mutations in the tumour suppressor genes EXT1 or EXT2 are found.

The EXT genes encode glycosyltransferases, catalyzing heparan sulphate polymerization.
The diagnosis is based on radiological and clinical documentation, supplemented with, if available, histological evaluation of osteochondromas.
If the exact mutation is known antenatal diagnosis is technically possible.

MO should be distinguished from metachondromatosis, dysplasia epiphysealis hemimelica and Ollier disease. Osteochondromas are benign lesions and do not affect life expectancy. Management includes removal of osteochondromas when they give complaints.
Removed osteochondromas should be examined for malignant transformation towards secondary peripheral chondrosarcoma.
Patients should be well instructed and regular follow-up for early detection of malignancy seems justified.
For secondary peripheral chondrosarcoma, en-bloc resection of the lesion and its pseudocapsule with tumour-free margins, preferably in a bone tumour referral centre, should be performed.

Disease name and synonyms
Multiple Osteochondromas (MO) MIM 133700
Hereditary Multiple Exostoses (HME), Multiple Hereditary Exostoses (MHE), EXT, diaphyseal aclasis, (multiple hereditary) osteochondromatosis, multiple cartilaginous exostoses

Definition and diagnostic criteria
Osteochondroma (osteocartilaginous exostosis) is a cartilage capped bony projection arising on the external surface of bone containing a marrow cavity that is continuous with that of the underlying bone [1].
A diagnosis of MO can be made when radiologically at least two osteochondromas of the juxta-epiphyseal region of long bones are observed. In the majority of patients a positive family history and/or mutation in one of the EXT genes can be detected [2,3].

Epidemiology
The prevalence of MO is estimated at 1:50,000 persons within the general population [4] and seems to be higher in males (male-to-female ratio 1.5:1) [2,5].
This is probably due to the fact that females tend to have a milder phenotype and are therefore more easily overlooked [2].
The solitary (sporadic) form of osteochondroma is approximately six times more common than the occurrence within the context of MO.
Approximately 62% of the patients with multiple osteochondromas have a positive family history [2].

Clinical description
Osteochondromas develop and increase in size in the first decade of life, ceasing to grow when the growth plates close at puberty.
They are pedunculated or sessile (broad base) and can vary widely in size.
The majority are asymptomatic and located in bones that develop from cartilage, especially the long bones of the extremities, predominantly around the knee (Figures 1 and 2A).
The facial bones are not affected.
The number of osteochondromas may vary significantly within and between families, the mean number of locations is 15–18 [6].

In addition, in MO patients a variety of orthopaedic deformities can be found like deformities of the forearm (shortening of the ulna with secondary bowing of radius) (39–60%) [4,6,7]
(Figure 2C), inequality in limb length (10–50%) [4,7],
varus or valgus angulation of the knee (8–33%) [4,7],
deformity of the ankle (2–54%) [4,7] and disproportionate short stature (37–44%) [2,5,6].
Figure 1. Photograph of the legs of a 26 year old male showing multiple lumps leading to deformity.
Figure 2. Examples of radiographs demonstrating multiple osteochondromas around the knee (A) and at the pelvis and proximal femur (B), while (C) demonstrates the deformity of the forearm (shortening of the ulna with secondary bowing of radius) that is found in 39–60% of the patients.

Other complications of the osteochondromas include osseous and cosmetic deformities, bursa formation, arthritis (14%) [5] and impingement on adjacent tendons, nerves (22.6%) [5], vessels (11.3%) [5] or spinal cord (0.6%) [5,8].
MO patients may have abnormal scar formation [9]. Osteochondromas bear the risk for fracture of the bony stalk during physical exercise. This is estimated to occur in approximately 5% of osteochondromas [10] and may be reason for surgical removal.

The majority of MO patients experiences pain [11,12], approximately half of which concerns generalised pain [11].
Therefore, the number of MO individuals having pain has been underestimated and pain seems a problem that must be addressed when caring for MO patients.
The occurrence of pain was associated with MO related complications and surgery [11].

The most important complication of MO is malignant transformation of an osteochondroma, which is estimated to occur in 0.5–5% of patients [2,4,5,13,14].
Clinical signs of malignant transformation include an increase in size and pain [6].
Malignant transformation of osteochondroma leads to a secondary peripheral chondrosarcoma in 94% of the cases [15].
The suspicion of secondary chondrosarcoma is indicated by growth of the tumour after puberty, the presence of pain, or a thickness over 1 cm of the cartilaginous cap in adults.

Aetiology
Two genes, EXT1 and EXT2 located respectively at 8q24 and 11p11-p12, have been isolated to cause MO [16-19].
Additional linkage to chromosome 19p has been found, suggesting the existence of an EXT3-gene [20].
However, the gene has never been identified. Moreover, the increased sensitivity of mutation detection and the use of new techniques screening for larger deletions, such as MLPA, have dramatically decreased the proportion of MO patients without an EXT1 or EXT2 mutation to <15% name="IDAL050D">[21-23].
These data question the existence of an EXT3-gene at 19p.
The EXT1 gene is composed of 11 exons and has a coding region of 2238 bp [17-24].
The EXT2-gene contains 16 exons [18,19] and its cDNA defines a single open reading frame of 2154 bp.
EXT1 and EXT2 are highly similar, especially in the carboxy terminal region [18,19].
The EXT1 gene was reported to show linkage in 44%–66% of the MO families [25,26], whereas EXT2 would be involved in 27% [26].

Germline mutations of EXT1 and EXT2 in MO patients have been studied extensively in Caucasian as well as Asian populations [27].
In EXT1, mutations are more or less randomly distributed over the first 6 exons, while the last 5 exons, containing the conserved carboxyterminal region, contain significantly less mutations [27]
Similarly, in EXT2 most mutations are found in the first eight exons.

No mutational hotspots are found.
Approximately 80% of the mutations are either non-sense, frameshift, or splice-site mutations leading to premature termination of EXT proteins [25,28-32].
The majority of missense mutations also lead to defective EXT protein function [33].
Mutations in EXT1 seem associated with a more severe phenotype as compared to EXT2 [34-37].
It has long been thought that osteochondromas are the result of skeletal dysplasia. It is now however generally accepted that osteochondromas are neoplastic, since genetic changes are found in the cartilage cap [1,38-42].
The EXT-genes are tumour suppressor genes.
Loss of the remaining EXT1 wildtype allele has been demonstrated in the cartilage cap of osteochondromas from MO patients [39].
However, in a considerable proportion of MO patients loss of the remaining wildtype allele could not be detected so far [43].
In seven out of eight solitary osteochondromas, homozygous deletions of EXT1 are found [38] further supporting the two-hit model. Moreover, the deletions were confined to the cartilage cap.
Thus, the cartilage cap is the clonal neoplastic element, while the stalk is reactive [38].
Both EXT1 and EXT2 mRNA is ubiquitously expressed [17-19].
A high level of expression of Ext1 and Ext2 mRNA has been found in developing limb buds of mouse embryos [44,45] and expression was demonstrated to be confined to the proliferating and prehypertrophic chondrocytes of the growth plate [46].
In osteochondromas and peripheral chondrosarcomas the expression of EXT1 and/or EXT2 is decreased, corresponding to the mutation status [47].

The gene products, exostosin-1 (EXT1) and exostosin-2 (EXT2), are endoplasmic reticulum localized type II transmembrane glycoproteins which form a Golgi-localised hetero-oligomeric complex that catalyzes heparan sulphate (HS) polymerization [48-51].
Heparan sulphate proteoglycans (HSPG) are large macromolecules composed of heparan sulphate glycosaminoglycan chains linked to a protein core.
Four important HSPG families are syndecan, glypican, perlecan and isoforms of CD44 bearing variable exon 3 (CD44v3).

In osteochondromas in which EXT expression is decreased due to mutation or deletion, the heparan sulphate proteoglycans seem to accumulate in the cytoplasm of the cell, instead of being transported to be expressed at the cell surface [47].
EXT and HSPGs are required for high-affinity binding of fibroblast growth factor to its receptor and for the diffusion of the morphogens Hedgehog (Hh, human homologues Indian (IHH) and Sonic Hedgehog (SHH) [52-54], decapentaplegic (dpp, human homologues TGF-beta and BMP) and wingless (wng, human homologue Wnt) [55,56].
These three pathways are important during development and are specifically active in the growth plate during endochondral bone formation.

During normal growth, IHh and PTHLH are involved in a delicate paracrine feedback loop regulating proliferation and differentiation of the chondrocytes of the growth plate (Figure 3).
In osteochondroma, IHH signalling is still active and is probably cell autonomous [57,58]. PTHLH signalling, which is downstream of IHH and is responsible for chondrocyte proliferation, is absent in osteochondroma, while being upregulated upon malignant transformation of osteochondroma [59,60].
Wnt signalling and TGF-beta signalling are also active in the majority of osteochondromas [57]. The exact role of EXT in orchestrating these pathways leading to osteochondroma formation in MO patients needs to be further elucidated.

Figure 3. Growth plate signaling in the normal growth plate. Indian Hedgehog protein (IHh) is expressed in the prehypertrophic cells, and diffuses over a variable distance to its receptor Patched (PTCH).
Subsequently, increased secretion of ParaThyroid Hormone Like Hormone (PTHLH) is induced at the apical perichondrium via an incompletely understood mechanism.

PTHLH then diffuses to its receptor, whose expression is restricted to the late proliferating chondrocytes, inhibiting their further differentiation, resulting in less IHh producing cells, which closes the feedback loop.
Thus, PTHLH regulates the pace of chondrocyte differentiation by delaying the progression of chondrocytes towards the hypertrophic zone, allowing longitudinal bone growth. Defective or absent EXT proteins leading to altered or absent HSPG expression at the cell surface may affect this negative feedback loop by disturbing the diffusion of IHh, produced at the pre-hypertrophic chondrocytes, towards its receptor Ptc.

Diagnostic methods
When a patient is suspected to have MO, the full radiological documentation, histology (if available), patient history and family history have to be carefully reviewed.
Given the specific radiological and histological expertise needed, and the rarity of the disorder and of those in the differential diagnosis, it is recommended that this review is performed by specialists in the field, for instance through a national bone tumour registry consisting of clinicians, radiologists and pathologists.
If this review is indicative for MO, the peripheral blood of the patient may be screened for germline mutations in EXT1 or EXT2 [61].

In case of a positive family history in which MO is clearly established in relatives, the diagnosis of MO can be clinically made and mutation analysis is not essential.
With the currently used methods it is possible to detect point mutations or gross deletions in almost 90% of MO patients [21-23,61-63].

To evaluate possible malignant transformation in case of complaints or growth of the lesion after puberty, the size of the cartilaginous cap can be well established with T2-weighted magnetic resonance (MR) imaging [64].
A cartilage cap >1.5 cm should be regarded with caution.
The role of 18 Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography (18FDG PET) needs to be further established [65].

Differential diagnosis
Dysplasia Epiphysealis Hemimelica (DEH, Trevor's disease, tarso-epiphysial aclasis) and metachondromatosis (MC) are considered in the differential diagnosis of solitary and hereditary osteochondromas.
Despite their similarities, they were shown to be separate entities [66] and the EXT downstream pathway is not involved [67].
DEH is a developmental disorder with cartilaginous overgrowth of a portion of one or more epiphyses [68].
It predominantly affects the lower extremity on one side of the body. It is usually restricted to either the medial (most frequent) or lateral side of the limb (hemimelic).
Similar to osteochondroma, DEH is usually diagnosed prior to the age of 15 years, more often in boys than in girls, and growth of these lesions end at puberty as the growth plates close [68,69].

In contrast to MO, malignant transformation has not been reported so far [68] and there does not appear to be any genetic transmission [69-71].
MC is a rare disorder exhibiting, synchronous, both multiple osteochondromas and enchondromas in children. It has an autosomal dominant mode of inheritance [72-74] but the disorder has not been mapped in the human genome so far.
MC related osteochondromas characteristically occur in the hands and feet, predominantly the digits and toes, and point toward the adjacent growth plate, while in MO the osteochondromas are mainly located in the long or other tubular bones and point away from the epiphysis [72].

Differentiation from MO is of great clinical significance because in patients with MC the lesions do not result in shortening or deformity of affected bones as in MO, and may spontaneously decrease in size or resolve completely, both clinically and radiologically [72,74].
Moreover, MO should be distinguished from enchondromatosis (Ollier disease and Maffucci syndrome), in which multiple cartilage tumours are found in the medulla of bone, with a predilection for the short tubular bones and a unilateral predominance [75].

Upon histopathological examination of osteochondroma after surgical removal malignancy should be considered. Malignant transformation in the cartilage cap of osteochondroma leads to a secondary peripheral chondrosarcoma.
Occasionally, osteosarcomas and spindle cell sarcomas develop in the stalk of the osteochondroma [15,76-80].

Extremely rare is the occurrence of dedifferentiated peripheral chondrosarcoma, in which a low-grade chondrosarcoma that developed within an osteochondroma "dedifferentiates" into a high grade sarcoma [81,82].

Genetic counselling
MO is an autosomal dominant disorder.
Affected individuals have 50% risk of transmitting the disorder to their offspring. MO has nearly 100% penetrance.
If the exact mutation is known antenatal diagnosis is technically possible.

Management including treatment
Osteochondromas are only removed when they cause pain, when they give functional complaints for instance due to compression on nerves or vessels, or for cosmetic reasons.
Surgical treatment of forearm deformities remains controversial.
In a retrospective series 23 MO patients corrective osteotomy and/or lengthening of forearm bones was not beneficial [83].
Moreover, one should consider the possible recurrence of ulnar shortening within 1.5 years when operating skeletally immature patients [83,84].
The most beneficial procedure was excision of the osteochondromas.
The simple removal of an osteochondroma can improve forearm rotation and correct deformity [83], especially if there is an isolated tumour of the distal part of the ulna.

If the diagnosis of MO is established and all tumours are identified, patients should be well instructed to seek earlier medical attention if their condition changes, for instance if there is pain or growth of a known lesion [61].
It is important to realise that no new osteochondromas develop after puberty.
Moreover, regular follow-up to discover potential malignant transformation at an early stage to enable adequate treatment should be considered.
The risk of malignant transformation of osteochondroma towards secondary peripheral chondrosarcoma is estimated at 1–5% [2,4,5,13,14,34].

After skeletal maturation a base-line bone scan is recommended [61].
Furthermore, baseline plain radiographs of areas that can not be manually examined, like the chest, pelvis and scapula can be performed [61].
After the base-line documentation one should consider screening patients regularly, for instance every year or every other year.
There are as yet no studies available that have proven efficacy of screening. If lesions change over time, further examination, using magnetic resonance (MR) imaging including contrast enhanced MR sequences, is indicated [61].

In case of malignancy, en-bloc resection of the lesion and its pseudocapsule with tumour-free margins, preferably in a bone tumour referral centre, should be performed, resulting in excellent long term clinical and local results.
The most common location is however the pelvis where the large cartilage cap can be difficult to excise. In a series of 61 patients with grade I or II secondary peripheral chondrosarcoma of the pelvis published by Donati et al., a 3% local recurrence rate was found after wide resection, in contrast with 23% after inadequate excision [85].

Prognosis
Osteochondromas are benign lesions and do not affect life expectancy.
The risk of malignant transformation is 1–5%.
The prognosis for secondary peripheral chondrosarcoma is depending on histological grade: 10 year survival rates are 83% for grade I chondrosarcomas compared to 29% for grade III chondrosarcomas [86].

Unresolved questions
• How can the enormous difference in disease severity within and between families be explained?
• What drives malignant transformation of osteochondroma and can this be prevented?
• What is the role of EXT in normal cartilage growth and differentiation and in osteochondroma formation?

Acknowledgements
The author would like to thank Prof. Dr. A.H.M. Taminiau, Department of Orthopaedic Surgery, Leiden University Medical Center and Dr. S.J. Ham, Department of Orthopaedic Surgery, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Amsterdam for providing figures 1 and 2.

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