martes, 22 de octubre de 2019

Edición Genética: técnica modifica el ADN humano

El método podría corregir el 89% de las 75.000 variantes genéticas asociadas a enfermedades, según sus autores.
MANUEL ANSEDE, 22 OCT 2019
Al químico californiano David Liu le prohibieron la entrada en el casino del hotel MGM Grand, en Las Vegas, cuando tenía 29 años. Ganaba demasiado dinero apostando en la mesa del blackjack, el juego de cartas en el que hay que sumar una puntuación lo más cercana a 21, pero sin pasarse. Triunfaba utilizando “matemáticas simples”, según aseguró por entonces en una entrevista con la revista de su universidad, la de Harvard, en EE UU. Hoy, Liu es uno de los mejores científicos del planeta. Y acaba de descubrir una nueva técnica para modificar con una precisión sin precedentes la información genética de los seres vivos.
Las células humanas tienen su manual de instrucciones escrito con cuatro letras (ATTGCTGAA…) en 2 metros de ADN plegados de manera asombrosa. 
Las herramientas de edición genética, como la técnica CRISPR que ha revolucionado los laboratorios desde 2012, son capaces de buscar una secuencia concreta de letras y cortarla de manera específica con una especie de tijeras moleculares, insertando nueva información como si fuera un procesador de textos. El problema es que, a menudo, la operación falla y se generan mutaciones no deseadas. Como resultado, la mayor parte de las 75.000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades no se pueden corregir actualmente en el laboratorio, según los cálculos del equipo de Liu. Su método, afirman, puede reparar el 89%.
"Es una propuesta disruptiva que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas de la edición genética", opina el genetista Lluís Montoliu.
La técnica, bautizada prime editing (“edición de calidad”), es “elegante y fascinante”, en palabras del genetista Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. “Estamos ante una propuesta disruptiva, algo nuevo, que no existía y que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas derivadas de la edición genética”, celebra. 
El equipo de Liu publica hoy en la revista Nature los resultados de 175 experimentos en células humanas en el laboratorio, incluyendo la corrección de las causas genéticas de trastornos como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs.
En una célula, las instrucciones contenidas en el ADN se traducen a otro lenguaje, el ARN, como paso intermedio para dirigir la fabricación de proteínas, por ejemplo la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre o los anticuerpos que defienden al organismo del ataque de virus y bacterias. 
En la técnica CRISPR habitual, los científicos diseñan una molécula de ARN complementaria a la secuencia de ADN que quieren editar y añaden una proteína Cas9, que actúa como unas tijeras. Esta máquina molecular es capaz de encontrar el tramo de ADN deseado y cortarlo, añadiendo si es preciso otro fragmento de ADN con nueva información sintetizada por los científicos.
La estrategia de David Liu es diferente. El californiano, según explica Montoliu, ha inventado “una nueva proteína quimérica”, que utiliza una variante de las tijeras Cas9 capaz de cortar una sola de las 2 cadenas que forman la característica doble hélice del ADN, evitando así mutaciones indeseadas.
Para dirigir su máquina molecular a un lugar concreto del genoma, Liu utiliza una guía de ARN y “nada menos que una transcriptasa reversa, una proteína que usan fundamentalmente los virus para copiar su ARN en ADN, invirtiendo el flujo canónico de la información genética, que parte del ADN y se copia a ARN, para acabar convirtiéndose en una proteína”, detalla Montoliu. 
La guía de ARN en este caso se extiende y tiene un extremo nuevo, más largo, que es usado como molde por la transcriptasa reversa para copiar nuevo ADN con la secuencia correcta, con la mutación corregida”, añade el investigador. El prime editing escribe nueva información genética directamente en el genoma.
Se necesita mucha más investigación en una amplia variedad de tipos celulares y organismos para entender mejor el prime editing y perfeccionarlo”, reconoce el equipo de Liu en su publicación en la revista Nature. Montoliu también es cauto, a la espera de que otros laboratorios del mundo ensayen la nueva herramienta. “Esa será la prueba del 9 que nos dirá si este procedimiento innovador para editar genomas va a tener posibilidades y recorrido terapéutico o si se va a quedar como una más de las decenas de propuestas con variantes alternativas de CRISPR que conocemos cada semana”, zanja.
“Un avance fascinante”
El año pasado nacieron en China los 2 primeros bebés cuyo genoma fue modificado para que fuesen inmunes al virus del sida. Este avance logrado por el polémico científico He Jiankui fue recibido con alarma por la comunidad científica porque la técnica de edición genética CRISPR aún no es perfecta y puede generar mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. El equipo de Liu ha demostrado en líneas celulares de laboratorio que el prime editing genera menos errores de edición en los lugares a los que va dirigido, aunque no ha analizado si hay errores fuera de sitio, advierte Hilary Sheppard, bióloga molecular de la Universidad de Auckland (Australia) en opiniones recogidas por Science Media Centre. “Este es un avance fascinante que podría solucionar algunos de los problemas actuales de la edición genética, aunque aún queda tiempo hasta demostrar que puede corregir errores en el tipo de células esperado y en contextos clínicos”, explica la investigadora.

miércoles, 25 de septiembre de 2019

Ventajas e inconvenientes del Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)

www.institutobernabeu.com,Dra. Belén Lledó, directora científica de IBBIOTECH, 
El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) consiste en el estudio de alteraciones cromosómicas y genéticas en el embrión antes de su transferencia a la madre. 
Sus objetivos son asegurar una descendencia sana y acabar con la transmisión de una determinada enfermedad.
Podemos diferenciar 2 tipos de DGP

1.- El DGP dirigido a seleccionar embriones libres de una enfermedad 
     genética que afecta a un solo gen (DGP) y 
2.- El DGP que analiza las enfermedades genéticas que afectan a uno o 
     más cromosomas (PGS/PGT-A/CCS o SGP). (En ocasiones la nomenclatura que los define origina confusión, en el post DGP, SGP y CCS ¿son lo mismo?, se esclarecen las diferencias)
En 1º lugar, el DGP aplicado al estudio de enfermedades genéticas que afectan a un gen, presenta un claro beneficio que no plantea debate al respecto de su utilidad. Es la única manera de evitar la transmisión de una enfermedad genética sin que la pareja tenga que enfrentarse a la posibilidad del embarazo de un bebe afecto y por tanto a la decisión de interrumpir el embarazo.
Por otro lado, el DGP destinado al estudio de enfermedades cromosómicas (SGP), presenta cierto debate en cuanto a la bondad que su aplicación pudiera tener sobre la mejora de las tasas de éxito de las técnicas de reproducción asistida. A continuación, vamos a exponer los principales pros y contras de ambas posturas. Leer más ......

Primer embarazo con Diagnóstico Genético Preimplantacional en el Hospital de Navarra

UNA TÉCNICA QUE EVITA LA TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.
acta sanitaria, PAMPLONA, 24 SEP 2019
El Complejo Hospitalario de Navarra (CHN) ha confirmado el 1º embarazo con el Diagnóstico Genético Preimplantacional en el Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea (SNS-O), una técnica que evita la transmisión de enfermedades genéticas de los progenitores a los recién nacidos.
El SNS-O comenzó poco antes del verano a aplicar esta técnica, que permite diagnosticar enfermedades genéticas en los embriones y que consigue, por tanto, el nacimiento de bebés sanos libres de estas patologías. El doctor Jesús Zabaleta, quien es responsable de la Unidad de Reproducción Asistida del SNS-O, explica que «la probabilidad de que las personas portadoras de una condición genética tengan un hijo o hija con una enfermedad, sin dicha técnica, suele ser del 25 al 50 %».
«Tras el procedimiento, las probabilidades de que el bebé nazca libre de las enfermedades hereditarias no es del 100 %, pero se reducen de forma muy importante a valores residuales», continúa Jesús Zabaleta, que añade que «el proceso es bastante largo porque es necesario realizar estudios genéticos profundos de cada caso. El embarazo, en esta ocasión, se ha conseguido en el primer intento, así que estamos muy satisfechos».
«Se trata del 1º caso conseguido en la Unidad de Reproducción Asistida del SNS-O y un avance en la Sanidad Pública, dado que se trata de un servicio que históricamente ha estado concertado con clínicas privadas», destaca la Consejería de Sanidad del Gobierno de Navarra.
Requisitos
El Diagnóstico Genético Preimplantacional es una técnica que se incluye en la cartera básica de servicios del SNS-O desde el año 2014. Sin embargo, estos casos fueron derivados a otras entidades mientras se implementaba la técnica en el SNS-O. Para ello, a lo largo de la pasada legislatura se realizaron distintas obras, con el incremento del personal y adquisición del equipamiento necesario.
El SNS-O atenderá en la Unidad de Reproducción Asistida a entre 15 y 20 parejas cada año. «Las parejas han de cumplir una serie de requisitos, como ser padres o madres portadores de una condición genética, que saben que tienen riesgo en la descendencia, y que son la causa de enfermedades graves, precoces y que no tienen tratamiento», indica Zabaleta. 
También se tiene en cuenta la edad de los padres, la madre no puede tener más de 40 años y el padre no puede superar los 55 años.

jueves, 19 de septiembre de 2019

Cáncer en los huesos: ¿qué es y cómo detectarlo?

© 2019 Vida y Salud Media Group.
Existen distintos tipos de cáncer del hueso que suelen presentarse con mucho dolor. Si bien no es una enfermedad muy común, esta puede presentarse tanto en los niños como en los adultos. Descubre más detalles sobre el cáncer en los huesos y ante cualquier duda, no olvides consultar con tu médico.
Nadie le daba importancia a Carlitos cuando se quejaba de su dolor de cuello, lo mandaban al médico y le recomendaban masajes, sin imaginarse la gravedad de su padecimiento. Él no les hacía caso y cada vez podía moverse menos, al punto que en un momento ya casi ni podía caminar. Cuando por fin Carlitos fue al médico, el especialista no sólo no le recetó masajes sino que lo dejó internado. Su problema, detectado en una gammagrafía ósea, era mucho peor: tenía cáncer en los huesos.
El caso de Andrea es justamente el opuesto. Como hacía unos años había tenido un tumor en uno de sus pechos, Andrea se realizaba rutinariamente todos los controles anuales para detectar cualquier otra anormalidad que pudiera surgir. Así fue que los análisis mostraron una pequeña mancha que resultó ser un tumor en los huesos.
El caso de Andrea tiene la particularidad de que nunca tuvo dolor ni ningún síntoma que lo advirtiera, porque en general el cáncer en los huesos suele dar señales, como lo que le pasó a Carlitos.
Síntomas del cáncer en los huesos
Entre los principales síntomas del cáncer en los huesos se encuentran:
Dolor en los huesos,
Inflamación (hinchazón) y dolor cerca del área afectada,
Fragilidad del hueso que tiende a fracturarse (romperse),
Fatiga, fiebre, anemia, pérdida de peso
Como su nombre lo indica, el cáncer de hueso es el que empieza su desarrollo en los huesos. Se lo conoce como cáncer óseo primario y no es un cáncer muy frecuente. Es más común que se produzca lo que se denomina cáncer óseo secundario, que es cuando el cáncer se disemina al hueso desde otras partes del cuerpo (como le pasó a Andrea).
De todos modos, cuando se presenta el cáncer en los huesos, la enfermedad no elige un hueso en particular. Por el contrario, puede surgir en cualquier parte del cuerpo.
Tipos de cáncer en los huesosExisten distintos tipos de cáncer óseo primario, de acuerdo al tipo de célula en la cual comienzan. Por ejemplo, puede ser:
Osteosarcoma: comienza en las células de los huesos y generalmente ocurre en los niños y adolescentes y en los adultos jóvenes (de 10 a 25 años), ya que afecta a los huesos en crecimiento. Se ve con mayor frecuencia en los huesos de las rodillas, de los muslos y de los brazos.
Condrosarcoma: comienza en las células de los cartílagos que se encuentran al final de los huesos y afecta con mayor frecuencia a los adultos mayores de 50 años. Se presenta comúnmente en la pelvis, los huesos de los muslos y de los hombros.
Sarcoma de Ewing: se cree que surge en los nervios dentro de los huesos. Generalmente este tipo de cáncer ocurre en los niños y en los adolescentes. También puede ocurrir en las personas que han tenido tratamientos de radiación o quimioterapia para otras enfermedades. 
Se presenta más en la pelvis, en los huesos de los muslos, en las costillas y en los huesos de los brazos.
El tratamiento para el cáncer en los huesos es diferente según el tipo de cáncer, el tamaño que tenga, el lugar del cuerpo en donde esté y la etapa en que se encuentre, así como la edad y el estado de salud de la persona que lo padezca.
En general, la cirugía es el tratamiento primario. En otros casos puede requerirse la amputación de algún miembro, pero muchas veces para evitarlo el cirujano puede quitar la parte del hueso afectada y reemplazarla con una prótesis. Luego, se pueden emplear quimioterapia y radiación, tanto combinadas o por separado.
Siempre es importante que le hagas todas las preguntas que sean necesarias para despejar tus dudas al especialista y, si todavía tienes dudas, que pidas una segunda opinión. Cuanto antes se detecte el cáncer en los huesos, más pronto se puede combatir.

sábado, 24 de agosto de 2019

Identificación de una nueva mutación en una familia iraní

con osteocondromas hereditarios múltiples
Autores Akbaroghli S, Balali M, Kamalidehghan B, Saber S, Aryani O, Yong Meng G, Houshmand M, 30 de abril de 2016
1 Mofid Children's Hospital, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, 
2 ENT y Head & Neck Research Center and Department, Iran University of Medical Sciences (IUMS), 
3 Medical Genetics Department, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, 
4 Medical Genetics Department, National Institute for Genetic Engineering and Biotechnology, 
5 Departamento de Neurociencia, Universidad Médica de Irán, Teherán, Irán; 
6 Departamento de Ciencias Preclínicas Veterinarias, Facultad de Medicina Veterinaria, Universiti Putra Malaysia (UPM), Serdang, Malasia
( Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo )
Antecedentes: los osteocondromas hereditarios múltiples (HMO), anteriormente llamados exostosis hereditarias múltiples (HME), son trastorno esquelético autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de múltiples osteocondromas y se asocia con deformidad ósea, reducción del crecimiento esquelético, compresión nerviosa, restricción del movimiento articular y osteoartrosis prematura. 
La HMO es genéticamente heterogénea, localizada en al menos 3 loci cromosómicos, incluidos 8q24.1 ( EXT1 ), 11p11-p13 ( EXT2 ) y 19p (EXT3 ). La media de edad de diagnóstico es de 3 años; casi todos los individuos afectados son diagnosticados antes de los 12 años. 
El riesgo de degeneración maligna a osteocondrosarcoma aumenta con la edad, aunque el riesgo de degeneración maligna durante la vida es bajo (~ 1%).
Métodos y resultados: este estudio se realizó en una familia iraní con 9 individuos afectados de 3 generaciones consecutivas. Aquí, el probando fue una mujer afectada que recibió asesoramiento genético antes del embarazo. Todos los exones de los 3 genes fueron examinados en el probando utilizando la reacción en cadena de la polimerasa y los métodos de secuenciación (el último miembro de esta familia es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes). 
Exón 4 de EXT1(c.1235 G> A) se modificó en las personas afectadas. Esta mutación altera el triptófano a un codón de parada prematuro en la posición de aminoácido 412 (p.Trp412x).
Conclusión: El resultado de este estudio ha extendido el espectro genotípico de pacientes iraníes con HMO, revelando una forma de mejorar la detección y el asesoramiento genético en los portadores.
Introducción
La exostosis hereditaria múltiple (HME) también se conoce como osteocondromas hereditarios múltiples (HMO) debido al desarrollo de al menos 2 o más excrecencias benignas de los tumores óseos con cubierta de cartílago (osteocondromas) de los huesos largos que crecen hacia afuera de las metafisias de Los huesos largos. HME es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la presencia del trastorno en las generaciones consecutivas. 
1 , 2 HME fue descrito por primera vez por Boyer en 1814. 
3 , 4 La frecuencia de los machos afectados es mayor que la de las hembras, ya que las hembras tienen una penetrancia incompleta de HME. 
5 La exostosina-1 ( EXT1 ) tiene 746 aminoácidos y es responsable de la síntesis de heparán sulfato. Sin embargo, la exostosina-2 (EXT2 ) contiene 14 exones que tienen 2 exones alternativos. Un estudio anterior mostró que las mutaciones de estos genes dan como resultado la síntesis de una proteína EXT truncada con actividad defectuosa. 
6 Otro estudio indicó que las proteínas EXT son enzimas esenciales para la síntesis de heparán sulfato, pero el mecanismo alterado de la síntesis de heparán sulfato que resulta en un crecimiento óseo anormal aún está en debate. HME conduce a un crecimiento óseo distorsionado y puede dañar las estructuras óseas en las extremidades superiores e inferiores que pueden dar lugar a una estatura acortada. 
7 HME también puede causar dolor, un rango limitado de movimiento articular y presión sobre los nervios, los vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean las exostosis. 
8 Hay 5 genes homólogos que participan en la HME, incluidos 2 genes similares a EXT( EXTL ) en los que no se han informado mutaciones anteriormente. Los otros genes son EXT1 , EXT2y EXT3 , que se han ubicado en los cromosomas 8q24.1, 
9 , 10 11p13, y 11 , 12 y 19p, respectivamente. 
13 Se ha informado que la mayoría de los pacientes con HME con EXT1 (60% –70%) y EXT2 (30% –40%) portan mutaciones sin sentido y de cambio de marco, respectivamente, lo que resulta en la síntesis de formas truncadas de las proteínas EXT. La etiología exacta de las exostosis no está clara, pero parece que las exostosis ocurren con mayor frecuencia en adultos. 
14 Algunos autores sugieren que tanto los factores ambientales como genéticos están involucrados en el trastorno HME. 
15 , 16 Se han descrito intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de pacientes con el trastorno; Sin embargo, hay muchas controversias. 17 En este estudio, se examinó a un hombre iraní de una familia con 9 individuos afectados durante 3 generaciones consecutivas para identificar una nueva mutación relacionada con este trastorno. Este caso índice es el último miembro de esta familia, que es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes, y con una mutación en el exón 4 de EXT1 (c.1235 G> A).

GENES EXT1 Y EXT2

https://ghr.nlm.nih.gov/
Gen EXT1: exostosina glicosiltransferasa 1
El Gen EXT1 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada exostosina-1. Esta proteína se encuentra en una estructura celular llamada aparato de Golgi, que modifica las enzimas y otras proteínas recién producidas. En el aparato de Golgi, la exostosina-1 se une a otra proteína, la exostosina-2, para formar un complejo que modifica el heparán sulfato. El sulfato de heparán es un complejo de moléculas de azúcar (un polisacárido) que se agrega a las proteínas para formar proteoglicanos, que son proteínas unidas a varios azúcares. 
El sulfato de heparán está involucrado en la regulación de una variedad de procesos corporales, incluida la coagulación de la sangre y la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis). También tiene un papel en la propagación (metástasis) de las células cancerosas.
Gen EXT2: exostosina glicosiltransferasa 2
El Gen EXT2 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada exostosina-2. Esta proteína se encuentra en una estructura celular llamada aparato de Golgi, que modifica las enzimas y otras proteínas recién producidas. En el aparato de Golgi, la exostosina-2 se une a otra proteína, la exostosina-1, para formar un complejo que modifica una proteína llamada heparán sulfato para que pueda usarse en el cuerpo. El sulfato de heparán participa en la regulación de una variedad de procesos corporales, incluida la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) y la coagulación de la sangre. También tiene un papel en la propagación (metástasis) de las células cancerosas.

Los Osteocondromas Múltiples Hereditarios (OMC)

https://ghr.nlm.nih.gov
Los osteocondromas hereditarios múltiples son una afección en la cual las personas desarrollan múltiples tumores óseos benignos (no cancerosos) llamados osteocondromas. La cantidad de osteocondromas y los huesos en los que se encuentran varían mucho entre las personas afectadas. Los osteocondromas no están presentes al nacer, pero aproximadamente el 96 % de las personas afectadas desarrollan osteocondromas múltiples para cuando tienen 12 años. Los osteocondromas generalmente se forman al final de los huesos largos. y en huesos planos como la cadera y el omóplato.
Los osteocondromas múltiples pueden interrumpir el crecimiento óseo y pueden causar alteraciones en el crecimiento de los brazos, las manos y las piernas, lo que lleva a una baja estatura. A menudo, estos problemas con el crecimiento óseo no afectan a la extremidad derecha e izquierda por igual, lo que resulta en longitudes desiguales de las extremidades (discrepancia de longitud de las extremidades). 

La inclinación del antebrazo o el tobillo y el desarrollo anormal de las articulaciones de la cadera (displasia de cadera) causada por osteocondromas pueden provocar dificultad para caminar y malestar general. Los osteocondromas múltiples también pueden provocar dolor, un rango limitado de movimiento articular y presión sobre los nervios, los vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean los osteocondromas.
Los osteocondromas son típicamente benignos; sin embargo, en algunos casos, estos tumores se vuelven malignos (cancerosos). 
Los investigadores estiman que las personas con osteocondromas hereditarios múltiples tienen un riesgo de 1 en 20 a 1 en 200 de desarrollar osteocondromas cancerosos (llamados sarcomas).
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