Identificación de una nueva mutación en una familia iraní

con osteocondromas hereditarios múltiples
Autores Akbaroghli S, Balali M, Kamalidehghan B, Saber S, Aryani O, Yong Meng G, Houshmand M, 30 de abril de 2016
1 Mofid Children's Hospital, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, 

2 ENT y Head & Neck Research Center and Department, Iran University of Medical Sciences (IUMS), 

3 Medical Genetics Department, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, 

4 Medical Genetics Department, National Institute for Genetic Engineering and Biotechnology, 

5 Departamento de Neurociencia, Universidad Médica de Irán, Teherán, Irán; 

6 Departamento de Ciencias Preclínicas Veterinarias, Facultad de Medicina Veterinaria, Universiti Putra Malaysia (UPM), Serdang, Malasia
( Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo )
Antecedentes: los osteocondromas hereditarios múltiples (HMO), anteriormente llamados exostosis hereditarias múltiples (HME), son trastorno esquelético autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de múltiples osteocondromas y se asocia con deformidad ósea, reducción del crecimiento esquelético, compresión nerviosa, restricción del movimiento articular y osteoartrosis prematura. 

La HMO es genéticamente heterogénea, localizada en al menos 3 loci cromosómicos, incluidos 8q24.1 ( EXT1 ), 11p11-p13 ( EXT2 ) y 19p (EXT3 ). La media de edad de diagnóstico es de 3 años; casi todos los individuos afectados son diagnosticados antes de los 12 años. 

El riesgo de degeneración maligna a osteocondrosarcoma aumenta con la edad, aunque el riesgo de degeneración maligna durante la vida es bajo (~ 1%).
Métodos y resultados: este estudio se realizó en una familia iraní con 9 individuos afectados de 3 generaciones consecutivas. Aquí, el probando fue una mujer afectada que recibió asesoramiento genético antes del embarazo. Todos los exones de los 3 genes fueron examinados en el probando utilizando la reacción en cadena de la polimerasa y los métodos de secuenciación (el último miembro de esta familia es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes). 

Exón 4 de EXT1(c.1235 G> A) se modificó en las personas afectadas. Esta mutación altera el triptófano a un codón de parada prematuro en la posición de aminoácido 412 (p.Trp412x).
Conclusión: El resultado de este estudio ha extendido el espectro genotípico de pacientes iraníes con HMO, revelando una forma de mejorar la detección y el asesoramiento genético en los portadores.
Introducción
La exostosis hereditaria múltiple (HME) también se conoce como osteocondromas hereditarios múltiples (HMO) debido al desarrollo de al menos 2 o más excrecencias benignas de los tumores óseos con cubierta de cartílago (osteocondromas) de los huesos largos que crecen hacia afuera de las metafisias de Los huesos largos. HME es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la presencia del trastorno en las generaciones consecutivas. 

1 , 2 HME fue descrito por primera vez por Boyer en 1814. 

3 , 4 La frecuencia de los machos afectados es mayor que la de las hembras, ya que las hembras tienen una penetrancia incompleta de HME. 

5 La exostosina-1 ( EXT1 ) tiene 746 aminoácidos y es responsable de la síntesis de heparán sulfato. Sin embargo, la exostosina-2 (EXT2 ) contiene 14 exones que tienen 2 exones alternativos. Un estudio anterior mostró que las mutaciones de estos genes dan como resultado la síntesis de una proteína EXT truncada con actividad defectuosa. 

6 Otro estudio indicó que las proteínas EXT son enzimas esenciales para la síntesis de heparán sulfato, pero el mecanismo alterado de la síntesis de heparán sulfato que resulta en un crecimiento óseo anormal aún está en debate. HME conduce a un crecimiento óseo distorsionado y puede dañar las estructuras óseas en las extremidades superiores e inferiores que pueden dar lugar a una estatura acortada. 

7 HME también puede causar dolor, un rango limitado de movimiento articular y presión sobre los nervios, los vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean las exostosis. 

8 Hay 5 genes homólogos que participan en la HME, incluidos 2 genes similares a EXT( EXTL ) en los que no se han informado mutaciones anteriormente. Los otros genes son EXT1 , EXT2y EXT3 , que se han ubicado en los cromosomas 8q24.1, 

9 , 10 11p13, y 11 , 12 y 19p, respectivamente. 

13 Se ha informado que la mayoría de los pacientes con HME con EXT1 (60% –70%) y EXT2 (30% –40%) portan mutaciones sin sentido y de cambio de marco, respectivamente, lo que resulta en la síntesis de formas truncadas de las proteínas EXT. La etiología exacta de las exostosis no está clara, pero parece que las exostosis ocurren con mayor frecuencia en adultos. 

14 Algunos autores sugieren que tanto los factores ambientales como genéticos están involucrados en el trastorno HME. 

15 , 16 Se han descrito intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de pacientes con el trastorno; Sin embargo, hay muchas controversias. 17 En este estudio, se examinó a un hombre iraní de una familia con 9 individuos afectados durante 3 generaciones consecutivas para identificar una nueva mutación relacionada con este trastorno. Este caso índice es el último miembro de esta familia, que es un hombre con deformidades y lesiones graves, especialmente alrededor de sus articulaciones grandes, y con una mutación en el exón 4 de EXT1 (c.1235 G> A).

GENES EXT1 Y EXT2

https://ghr.nlm.nih.gov/
Gen EXT1: exostosina glicosiltransferasa 1
El Gen EXT1 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada exostosina-1. Esta proteína se encuentra en una estructura celular llamada aparato de Golgi, que modifica las enzimas y otras proteínas recién producidas. En el aparato de Golgi, la exostosina-1 se une a otra proteína, la exostosina-2, para formar un complejo que modifica el heparán sulfato. El sulfato de heparán es un complejo de moléculas de azúcar (un polisacárido) que se agrega a las proteínas para formar proteoglicanos, que son proteínas unidas a varios azúcares. 

El sulfato de heparán está involucrado en la regulación de una variedad de procesos corporales, incluida la coagulación de la sangre y la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis). También tiene un papel en la propagación (metástasis) de las células cancerosas.
Gen EXT2: exostosina glicosiltransferasa 2
El Gen EXT2 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada exostosina-2. Esta proteína se encuentra en una estructura celular llamada aparato de Golgi, que modifica las enzimas y otras proteínas recién producidas. En el aparato de Golgi, la exostosina-2 se une a otra proteína, la exostosina-1, para formar un complejo que modifica una proteína llamada heparán sulfato para que pueda usarse en el cuerpo. El sulfato de heparán participa en la regulación de una variedad de procesos corporales, incluida la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) y la coagulación de la sangre. También tiene un papel en la propagación (metástasis) de las células cancerosas.

Los Osteocondromas Múltiples Hereditarios (OMC)

https://ghr.nlm.nih.gov
Los osteocondromas hereditarios múltiples son una afección en la cual las personas desarrollan múltiples tumores óseos benignos (no cancerosos) llamados osteocondromas. La cantidad de osteocondromas y los huesos en los que se encuentran varían mucho entre las personas afectadas. Los osteocondromas no están presentes al nacer, pero aproximadamente el 96 % de las personas afectadas desarrollan osteocondromas múltiples para cuando tienen 12 años. Los osteocondromas generalmente se forman al final de los huesos largos. y en huesos planos como la cadera y el omóplato.
Los osteocondromas múltiples pueden interrumpir el crecimiento óseo y pueden causar alteraciones en el crecimiento de los brazos, las manos y las piernas, lo que lleva a una baja estatura. A menudo, estos problemas con el crecimiento óseo no afectan a la extremidad derecha e izquierda por igual, lo que resulta en longitudes desiguales de las extremidades (discrepancia de longitud de las extremidades). 

La inclinación del antebrazo o el tobillo y el desarrollo anormal de las articulaciones de la cadera (displasia de cadera) causada por osteocondromas pueden provocar dificultad para caminar y malestar general. Los osteocondromas múltiples también pueden provocar dolor, un rango limitado de movimiento articular y presión sobre los nervios, los vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean los osteocondromas.
Los osteocondromas son típicamente benignos; sin embargo, en algunos casos, estos tumores se vuelven malignos (cancerosos). 

Los investigadores estiman que las personas con osteocondromas hereditarios múltiples tienen un riesgo de 1 en 20 a 1 en 200 de desarrollar osteocondromas cancerosos (llamados sarcomas).

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En otras web: www.ncbi.nlm.nih.gov

¿Quien es el Gen EXT1?

Enlace al texto original: Aqui
" Los Genes desempañan un papel importante en la regulación de la actividad, la función de las proteínas y la división celular.
Se ha determinado que la pérdida del Gen funcional EXT 1 (exostosin Glycosyltransferase 1) es responsable de la Exostosis Multiple (...).
Este Gen codifica la proteína Exostosina-1 que se encuentra en las células del Aparato de Golgi, donde se modifican enzimas sintetizadas y otras proteínas. 
En el Aparato de Golgi, la exostosina-1 se une a la proteína exostosina-2, para formar un complejo que modifica el Heparán Sulfato. El Heparán Sulfato está implicado en la regulació de una variedad de procesos orgánicos incluyendo la coagulación sanguínea y la Angiogénesis. También tiene un papel importante en la Metástasis de las celúlas cancerosas. 
El Gen EXT1 se encuentra en la región del cromosoma 8 ........."
NOTA: Aunque el heparán sulfato está involucrado en muchos procesos corporales, no está claro cómo la falta de esta proteína contribuye al desarrollo de osteocondromas.

Terapia Génica: Tecnología CRISPR

Tecnología CRISPR, un gran triunfo de la investigación básica.
Francisco J. Martínez Mojica, investigador de la Universidad de Alicante, 21/03/2016
La investigación básica es fundamental para el progreso y el bienestar. Y si todavía hay quien no esté convencido de ello, solo tiene que indagar en la historia de los grandes avances en ciencia. Sirva como ejemplo el caso de los sistemas CRISPR.
Desde principios de los años 60` es posible modificar la información genética, gracias al descubrimiento en bacterias de proteínas con las que se podía "cortar y pegar" el ADN. Durante las últimas 4 décadas, se han desarrollado multitud de técnicas de manipulación genética, algunas de las cuales se pueden utilizar dentro de las propias células. La tecnología CRISPR es la incorporación más reciente, en el año 2013, a este arsenal de instrumentos, suponiendo una verdadera revolución en las ciencias de la vida. Esta tecnología es considerada la herramienta de edición genética más eficaz, específica y sencilla de usar.

El potencial de la tecnología CRISPR resulta sorprendente, pero no lo es menos el origen de tan fantásticas herramientas.
A finales de los años 80`, se identificaron en el ADN de varios microrganismos unas regiones constituidas por repeticiones cortas y regularmente espaciadas, que más tarde denominaríamos CRISPR (siglas de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). 

Las primeras pruebas de actividad CRISPR se obtuvieron en la Universidad de Alicante (1993-1995), mientras estudiábamos los mecanismos por los cuales microorganismos habitantes de salinas solares son capaces de sobrevivir a concentraciones de sales tan elevadas.
Por aquel entonces descubrimos que, estos 'amantes de la sal', contenían varias regiones CRISPR en su genoma. Cuando incrementábamos esa dotación de manera artificial, las células morían, poniendo de manifiesto su gran trascendencia biológica. Posteriormente identificamos repeticiones similares en otros microorganismos, habitantes de ambientes muy diversos, evidenciando que esas secuencias eran una propiedad común del mundo microbiano. Esta observación nos llevó a describir, a partir de las características exclusivas de tales secuencias, un nuevo tipo de repeticiones de ADN y a seguir indagando en su posible función. Los frutos de esta investigación se recogieron en 2003, cuando desvelamos que las CRISPR constituyen un sistema de inmunidad adquirida único: las bacterias almacenan en las regiones CRISPR información de los virus que las infectan, y posteriormente la utilizan para reconocerlos y destruirlos.

A raíz de este descubrimiento, centenares de grupos de investigación en todo el mundo se sumaron al reducido número de investigadores que habíamos iniciado y pertrechado el incipiente campo CRISPR. Aunando esfuerzos, se pudo describir el funcionamiento de este sistema inmune y el papel desempeñado por cada uno de sus componentes. Este conocimiento proporcionó la base para la implementación de una batería de poderosas herramientas CRISPR (tecnología CRISPR), que podrían cambiarnos la vida.
Efectivamente, los componentes del sistema inmune de las bacterias se puede transferir a cualquier ser vivo, incluidos humanos, y programarlo para que actúe sobre dianas específicas de su material genético, corrigiendo defectos, eliminando información no deseada o introduciendo nueva información.
La tecnología CRISPR no solo está facilitando enormemente la investigación básica, sino que además ha permitido afrontar retos previamente inabordables, en campos como la biotecnología, la agricultura, la ganadería o la medicina. Hasta la fecha, se ha empleado con éxito en microorganismos, plantas y animales para, por ejemplo, diseñar una nueva generación de antimicrobianos, eliminar infecciones víricas o corregir defectos genéticos. 

El impacto científico y socioeconómico que está teniendo la tecnología CRISPR es extraordinario y son cada vez más quienes postulan que, en un futuro no muy lejano, permitirá prevenir y curar multitud de enfermedades para las cuales todavía no se dispone de tratamiento eficaz.
Pocas veces en ciencia se tiene la oportunidad de asistir al nacimiento y desarrollo de un avance del conocimiento con tanta repercusión como la que está teniendo la tecnología CRISPR. El camino ha sido largo e incierto en sus inicios, pero muy gratificante en su culminación. La curiosidad y la constancia pueden tener una recompensa incluso más allá de desenmascarar los muchos secretos que aún guarda la naturaleza.
La investigación básica es considerada con frecuencia una mala inversión, al no perseguir un objetivo aplicado concreto del que se prevea obtener un beneficio económico directo a corto plazo. Nada más lejos de la realidad. La búsqueda desinteresada, no sesgada, del conocimiento como un fin en sí mismo, dista mucho de ser un "mal negocio". Precisamente por su carácter imprevisible, la investigación básica puede proporcionar soluciones a problemas importantes, por vías insospechadas.

La Terapia Génica: Los doctores del Gen

DOCUMENTOS TV, RTVE,2019
Cada año nacen en el mundo, miles de bebés con enfermedades genéticas. Hoy quienes padecen enfermedades genéticas oculares, distrofia muscular o fibrosis quística cuentan con nuevas tecnologías capaces de sustituir y reparar los genes defectuosos.
El reportaje muestra las esperanzas de la comunidad científica con las terapias génicas en el tratamiento de las enfermedades hereditarias incurables. El Video AQUI