miércoles, 11 de abril de 2007

ABC de MHE/OMC.By Wim Wuyts, Ph.D.

Los ABC de MHE La Genética de Exostoses Hereditario Múltiple
Una Explicación Simplificada Por: Wim Wuyts, Ph.D., Diagnóstico de la DNA Del Supervisor, Departamento de la genética médica, de la universidad y del hospital de la Universidad de Amberes, Bélgica.

EXOSTOSES HEREDITARIO MÚLTIPLE - ASPECTOS GENERALES.
INTRODUCCIÓN Exostoses hereditario (MHE), también designado a menudo Exostoses Múltiple Hereditario (HME), es un desorden del hueso que afecta principalmente a los huesos largos.
El término Osteochondroma Múltiple (OM) fue sugerido recientemente por la Organización Mundial de la Salud (WHO) pues el término preferido para referir a este desorden y a través de este artículo ambas abreviaturas MO/MHE será utilizado.

MO/MHE es caracterizado por la presencia de las protuberancias oseas, que se describen como Osteochondromas o exostoses.
Están situados principalmente cerca de los empalmes y acompañados a menudo por deformidades esqueléticas.

MO/MHE primero fue descrito en el año 1786, mientras que las Exostoses Múltiples conocidos primero fueron propuestos en 1876.
En la literatura uno puede encontrar muchos otros nombres el describir de este desorden; por ejemplo aclasis diaphyseal, osteoma chondral, osteochondromata, exostoses cartilaginosos múltiples, el exostosis (del múltiplo), deformiendo chondreodysplasia, enfermedad osteogenic, el etc.

Los Osteochondromas o exostoses Unicos o Solitarios son muy comunes en la población humana general (1 a el 2%) pero la incidencia del Osteochondroma Múltiple se estima para ser 1 en 50.000. Sin embargo, han descrito en comunidades aisladas , una fracción mucho más grande de la población afectada.

MO/MHE no es una enfermedad humana única, pues los Osteochondromas se han encontrado en muchas especies incluyendo gatos, perros, ovejas, caballos, lagartos, leones, el etc.
Un Osteochondroma grande incluso fue encontrado en los huesos de un dinosaurio.

ASPECTOS CLÍNICOS
MO/MHE es una condición que una persona nace con ellos; y los Osteochondromas pueden estar presentes en el nacimiento, pero en la mayoría de los pacientes se notan en el plazo de los primeros seis años de la vida. A la edad de 12 años, ya se han diagnosticado a casi todos los pacientes.
La mayoría de los huesos afectados son el fémur, la tibia y el peroné, pero ésto es muy variable de paciente a paciente.

En teoría cada hueso que es formado por la formación endochondral del hueso (un proceso de la formación del hueso en el cual el cartílago se forma primero, que entonces es substituido por el hueso) puede ser afectado. Los huesos faciales siguen siendo normalmente inafectados.

MO/MHE es caracterizado por la gran variación de número, tamaño, la localización y la forma de los Osteochondromas, uniforme dentro de una familia.
Los Osteochondromas continúan creciendo hasta el cierre de las placas del crecimiento, al final de la pubertad.
El desarrollo de Osteochondromas nuevos o del crecimiento adicional en una edad más adulta no es común sino se ha descrito.

Además de la presencia de las consecuencias huesudas, las deformidades esqueléticas tales como inclinación y el acortamiento de las deformidades del antebrazo, de la rodilla, de la cadera y del tobillo pueden estar presentes.
La estatura corta suave también se observa en muchos pacientes.(No es una cualidad relevante, vistos los casos existentes). Muchas complicaciones se han observado en pacientes de MO/MHE, incluyendo la compresión de tendones, nervios, músculos, ligamentos y médula espinal.

La presión de los Osteochondromas en tejidos finos y órganos vecinos causa dolor a menudo casi permanente.
La complicación más seria es el desarrollo de un tumor malo (un Chondrosarcoma) fuera de un Osteochondroma, ocurriendo sobre todo en la edad del adulto ( A partir de los 30 años de edad).

Este acontecimiento se observa en 1 a el 5% de los casos y a menudo es precedido por el crecimiento anormal del Osteochondroma o cambia en el casquillo del cartílago que cubre el Osteochondroma.

Los únicos tratamientos validos para MO/MHE son:
1.- Retiro quirúrgico de los Osteochondromas, (que crecen a menudo detrás del sitio original)
2.- Procedimientos quirúrgicos para corregir deformidades del hueso y discrepancias de la
longitud del miembro.

La cirugía, la terapia física y la gerencia del dolor son actualmente las únicas opciones disponibles para los pacientes de MO/MHE, y su éxito varía de paciente a paciente y muchos luchan con problemas del dolor, de la fatiga y de la movilidad a través de sus vidas.
No hay actualmente curación definida para MO/MHE.

Además de MO/MHE, se han descrito dos síndromes donde están uno de las Exostoses múltiples de los síntomas:
1.- El síndrome de Langer-Giedion (LGS): Los pacientes que sufren de LGS tienen
osteochondromas múltiples, pero también demuestran características típicas tales como una
nariz con bulbo, oídos que resaltan, un pelo escaso, epiphyses cónicos y un retraso a menudo
mental.
2.- El Sindrome de Potocki-Shaffer ó Síndrome próximo de la canceladura 11p (P11pDS): Los
pacientes con el síndrome de P11pDS, tienen osteochondromas múltiples, defectos del cráneo
y retraso a menudo mental.

ASPECTOS GENÉTICOS .
MO/MHE es un desorden hereditario dominante autosomal.
Esto significa que un paciente con MO/MHE tiene una ocasión del 50% de transmitir el desorden a su niños, así que se tiene una ocasión del 50% que su niño también tendrá MO/MHE y el 50% que no lo herede.

Esto es igual para los pacientes masculinos y femeninos. El desorden no salta normalmente una generación. Tan si uno de los padres tiene OM/MHE y no lo hace el niño, este niño tendrá normalmente solamente niños inafectados.

Sin embargo, algunos pacientes tienen síntomas muy suaves así que puede mirar solamente como son inafectados. En este caso, sus niños todavía están en el riesgo del 50% de desarrollar el OM/MHE.

Esto puede crear una situación donde se parece que el desorden salta una generación. En tales casos, el análisis genético puede revelar el estado verdadero. En una gran cantidad de pacientes no hay antecedentes familiares anteriores de MO/MHE y ambos padres son inafectados. En estos pacientes una nueva mutación ha ocurrido. Estos pacientes tienen entonces otra vez un riesgo del 50% de transmitir el desorden a sus niños.
Para entender porqué es MO/MHE un desorden dominante autosomal uno tiene que entender los principios de base de la herencia.

Toda nuestra información genética, que determina mucho el desarrollo de nuestro cuerpo, miente dentro de nuestra DNA.
Esta DNA se organiza en los cromosomas, que se numeran a partir de la 1 a 22 mientras que los cromosomas de la determinación del sexo se nombran X y Y en el momento del concepto, la célula del huevo que viene de la madre se funde con la célula del esperma, que es proporcionada por el padre.

La célula del huevo(Ovulo) contiene 23 cromosomas (cromosoma 1 a 22 y un cromosoma de X) y la célula del esperma contiene 23 cromosomas (1 a 22 y un cromosoma de X o de Y).

Después de la fertilización, un huevo fertilizado con 46 cromosomas se forma un embrión y un d ser humano se convierte en eventual. Durante este proceso las células se dividirán con la duplicación de la DNA, por lo tanto, en el cuerpo humano (casi) que cada célula (a excepción de las células del huevo -Ovulo- y del esperma) contiene los 46 cromosomas,el contenido entero de la DNA.

Los varones tienen un X y un cromosoma Y; Las hembras tiene dos cromosomas de X.
Ciertas partes de nuestra DNA, los genes supuestos, contienen toda la información necesaria para hacer las proteínas.

Cada gen está situado en cierto cromosoma. Si tal gen contiene un error, que se llama una mutación, éste puede afectar la formación y/o función de este gen y así la función de la proteína correspondiente. La pérdida de función alterada de esta proteína puede entonces dar lugar un defecto visible o desorden.

Sabemos actualmente que hay dos tales genes, el gen EXT1 en el cromosoma 8 y el gene EXT2 situado en el cromosoma 11, que son importantes con respecto a MO/MHE. ( No menciona el Ext3 en el Cromosoma 19 ).

Si ocurre una mutación en uno de estos dos genes, ésta hace inactivo este gen y/o EXT1 o la proteína correspondiente EXT2. Por lo tanto, los pacientes de MO/MHE tienen solamente un gene funcional EXT1 o EXT2, así que tienen solamente mitad las proteínas funcionales de EXT1 o de EXT2 comparadas a la gente sin una mutación en EXT1 o EXT2.

EXT1 y EXT2 tienen una la mutación enfermedad que causaba (...)Actualmente, todavía no está muy claro que las diferencias en la severidad de la enfermedad están relacionadas si el paciente tiene una mutación EXT1 o EXT2.
Parece ser que hay una tendencia a que las mutaciones EXT1 causan un tipo más severo de MO/MHE, pero ésto necesita ser confirmado en estudios más grandes.

Además, no hay explicación para la variación en la severidad que se observa entre los pacientes dentro de una familia, así con la misma mutación. Es por lo tanto, actualmente imposible hacer predicciones con respecto a la severidad de la condición basada sobre tipo de la mutación.

OBSERVACIONES EL CONCLUIR .
Aunque todavía muchas preguntas siguen estando sin contestar, muchos aspectos de MO/MHE se han aclarado en los últimos años.
El Aumento de la comprensión de los aspectos genéticos y biológicos de este desorden aumentará la calidad del asesoramiento (genético) de los pacientes de MO/MHE, que deben ser ofrecidos siempre que se haga una diagnosis de MO/MHE.
" (...) función en cartílago y el desarrollo y el hueso aparece que las proteínas restantes de la extensión no son bastantes para el desarrollo normal del hueso ".

El hecho de que los pacientes de MO/MHE todavía tienen un gen funcional de la extensión (y proteína de la extensión) no son bastantes y por lo tanto el efecto de la mutación es dominante.

Esto está en contraste con las enfermedades recesivas supuestas, por ejemplo, fibrosis enquistada (CF) donde el paciente desarrolla solamente la enfermedad si existe una mutación en ambos genes.

La gente con una mutación en solamente uno de sus genes de los CF no consigue los CF sino es solamente portadores de la enfermedad. La ocasión para dos padres que sean ambos portadores del tener un niño afectado está en este caso el 25%.
Aproximadamente 60 a 70 %es de pacientes de MO/MHE tienen una mutación en el gen EXT1 y 20 a los 30% tienen una mutación EXT2.

En 10 a el 20% de los pacientes, no se encuentra ninguna mutación. Esto se puede explicar por la presencia del,con todo del desconocido, gene Extensio'n-que causa adicional o por el hecho de que no todas las mutaciones se puedan detectar por las técnicas usadas comúnmente en el diagnóstico de la DNA para MO/MHE.

El hecho de que la mayoría de las familias tienen una diversa mutación, hace el análisis genético para MO/MHE muy laborioso y costoso, y lo por lo tanto se realiza solamente en algunos laboratorios mundiales.

Actualmente, el resultado de la prueba genética no tiene ningún efecto en la determinación de cuidado orthopeadic pero la prueba genética puede dar más opciones en la fabricación de opciones en la reproducción.
Una vez que la mutación se identifique en un paciente, la prueba de los miembros de la familia es relativamente fácil y puede confirmar su estado de afectado/no Afectado.

Por otra parte, el diagnóstico presymptomatic y prenatal con el muestreo chorionic del villus (CVS) en la gestación o el amniocentesis de las semanas 10-12 en la gestación de las semanas 16-18 está disponible y también el diagnóstico del preimplantation (PGD) se puede ofrecer a esas familias para quienes se ha identificado

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