Descifran el cromosoma Y, la última pieza del puzle del genoma humano

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El cromosoma sexual masculino hace que los hombres sean más vulnerables al cáncer.                                     Los científicos secuencian el código genético del cromosoma sexual masculino, lo que ayudará a entender mejor la fertilidad, patologías como el cáncer o si es cierto que desaparecerá, como se predijo hace años.   Los telémeros son los extremos cromosomas y su función principal es proteger el material genético que porta el resto del cromosoma.
Laura Cano Liébana, 24.08.2023
Durante años, el cromosoma Y ha sido una fuente inagotable de fascinación. ¿Su peculiaridad? Contiene genes que determinan la masculinidad y producen esperma, pero descifrarlo es todo un reto por su compleja estructura. Es pequeño y muy extraño: contiene pocos genes y está lleno de "ADN basura", lo que hace que su secuenciación sea dificilísima.

Sin embargo, las nuevas técnicas de secuenciación de "lectura larga" han proporcionado por fin una secuencia fiable de un extremo a otro de la Y.  La última pieza del puzle que faltaba para completar el genoma humano. Este titánico trabajo ha sido fruto del esfuerzo del Consorcio T2T, un equipo de más de 100 científicos que han publicado sus avances en la revista Nature.

Los hallazgos proporcionan una base sólida para explorar cómo funcionan los genes del sexo y el esperma, cómo evolucionó el cromosoma Y, cuál es su papel real en el desarrollo humano, la fertilidad o en enfermedades como el cáncer. Además, estamos un paso más cerca de saber si, como se predijo, el cromosoma sexual masculino desaparecerá en unos pocos millones de años.

¿El cromosoma Y desaparece?
Sabemos, desde hace hace unos 60 años, que 2 pares de cromosomas específicos determinan el sexo al nacer en los seres humanos y otros mamíferos. Las hembras tienen un par de cromosomas X, mientras que los machos tienen un solo cromosoma X y un cromosoma Y, mucho más pequeño.

¿El problema? El cromosoma Y es muy diferente de todos los demás. Es menor en tamaño y contiene muy pocos genes: sólo 27, frente a los 1.000 que componen el X. Además, el Y también tiene muchas secuencias de ADN que no parecen contribuir a los rasgos físicos.                                Este "ADN basura" se compone de secuencias muy repetitivas que proceden de trozos de virus antiguos, genes muertos y secuencias muy simples de unas pocas bases repetidas una y otra vez.

Para más inri, esta última clase de ADN ocupa grandes porciones de su composición. De ahí viene la teoría de que el cromosoma Y esté desapareciendo. Y es que ha perdido unos 10 genes activos por cada millón de años, lo que ha reducido su número original a sólo 27.
En total, el cromosoma Y ha perdido el 97% de su antiguo complemento de genes. Ha habido un gran debate sobre si esta degradación continúa, pues a este ritmo todo el Y humano desaparecería en unos pocos millones de años. De hecho, esto ya ha ocurrido en algunos roedores.

Cromosoma Y, el más difícil de descifrar
El 1º proto-mapa del genoma humano se completó en el año 1999. Desde entonces y, aunque aún quedan pequeñas lagunas, los científicos han logrado secuenciar todos los cromosomas ordinarios, incluido el X.
Para ello se ha estado utilizando la secuenciación de lectura corta, que consiste en trocear el ADN en pequeños fragmentos de un centenar de bases y volver a ensamblarlos como un rompecabezas.                            Es como si tratásemos de recomponer un libro a base de tiras con algunas de sus frases.

Sin embargo, las nuevas tecnologías de secuenciación (como los algoritmos bioinformáticos) han permitido de manera reciente secuenciar bases a lo largo de moléculas individuales de ADN. Esto produce lecturas largas de miles de bases. Así, son más fáciles de distinguir y ensamblar, esquivando las confusas repeticiones del cromosoma Y.

De esta forma, lo que por fin se ha conseguido es secuenciar por completo el cromosoma Y, de extremo a extremo o de T2T (telómero a telómero). Antes ya se conocían partes del mismo, "lo que completa el conjunto de cromosomas humanos de extremo a extremo", subraya un comunicado del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI).
Cabe destacar que, incluso con la tecnología de lectura larga, el ensamblaje de los fragmentos de ADN fue complicado y confuso, así que los investigadores tuvieron que hacer varios intentos en regiones especialmente repetitivas.

¿Qué hay de nuevo en la Y?
Lo nuevo ahora es que los científicos han logrado 2 cosas inéditas. La 1ª, el 1º ensamblaje completo del cromosoma Y de un solo individuo de ascendencia europea. La 2ª, ensamblar cromosomas Y de 43 varones no emparentados, de los cuales casi la mitad proceden de linajes africanos. En conjunto, estos 2 artículos ofrecen una visión intrigante de los cromosomas Y humanos y revelan su naturaleza altamente variable entre individuos.

Los nuevos datos rellenan las lagunas que existían sobre el 50% de este cromosoma, descubriendo así importantes características e implicaciones como, por ejemplo, la fertilidad, ya que es un componente clave en la producción de esperma. También proporcionan una base importante para futuros estudios sobre cómo pueden estar contribuyendo a ciertos trastornos y enfermedades.

"Cuando se encuentran variaciones que no se han visto antes, la esperanza es siempre que esas variantes genómicas sean importantes para entender la salud humana", detalla Adam Phillippy, líder del consorcio e investigador del NHGRI, quien considera que esto puede ayudar a diseñar mejores diagnósticos futuros.

La secuenciación larga del cromosoma Y ha descubierto algunos genes nuevos, aunque se trata de copias adicionales de genes que ya se sabía que existían. Aun así, con ello, la secuenciación definitiva del cromosoma Y añade 30 millones de bases nuevas a la referencia del genoma humano, según sus responsables. Estas bases revelan la existencia de otros 41 genes que activan proteínas y aportan información crucial para quienes estudian cuestiones relacionadas con la reproducción o la evolución.

Ahora, también se sabe que el límite de la región pseudoautosómica (que se comparte con el X) se ha desplazado un poco más hacia la punta del cromosoma Y. Además, también se conoce mejor la estructura del centrómero (una región del cromosoma que separa las copias cuando la célula se divide) y tenemos una lectura completa de la compleja mezcla de secuencias repetitivas en el extremo fluorescente del Y.

Pero quizá el resultado más importante sea la utilidad que tendrán estos descubrimientos para los científicos de todo el mundo. Algunos grupos examinarán ahora los detalles de los genes Y y buscarán secuencias que puedan controlar cómo se expresan el SRY (un gen que es el principal responsable del desarrollo de las características sexuales masculinas) y los genes espermáticos.

Otros examinarán de cerca las secuencias repetidas para determinar cómo se originaron y por qué se amplificaron. Muchos grupos analizarán también los cromosomas Y de hombres de distintos rincones del mundo para detectar signos de degeneración o evolución reciente de funciones.

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En nuestros genes se esconden innumerables secretos sobre nuestro pasado, nuestro presente y qué nos depara el futuro. Cada vez estamos más cerca de descubrirlos, pero ¿cuánto sabemos actualmente?

Daniel Pellicer Roig, NG, 16 agosto 2023
El idioma del ADN está formado mayoritariamente por 4 moléculas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T).
El Proyecto Genoma Humano fue uno de los mayores hitos científicos de principios del milenio. 

El 14 de abril del año 2003, tras casi 20 años de trabajo a sus espaldas, un equipo formado por científicos de más de 20 países anunció que habían conseguido “escribir” el libro de la vida humana. Este libro era largo y complejo, con más de 3000 millones de letras divididas en 23 capítulos, que contenían más del 90% de todas las instrucciones de las células de los voluntarios que donaron su sangre para el experimento.

Pero una tarea era conseguir escribir aquel enorme libro, y otra muy distinta es comprender exactamente cuál es la “información” que contiene. El idioma del ADN está formado mayoritariamente por 4 letras, es decir, 4 moléculas que se repiten una y otra vez en un orden concreto. Estas moléculas se denominan nucleótidos y son la adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). En el idioma de los genes, las letras se agrupan de 3 en 3, lo que da lugar a 27 combinaciones distintas que se denominan codones y que la célula es capaz de entender.

LEYENDO EL ADN
Cuando la célula necesita una proteína para realizar una función concreta, tiene que crearla encadenando aminoácidos, uno detrás de otro. Para saber el orden recurre al ADN, donde cada codón se traduce en un aminoácido. Estas combinaciones de 3 letras se van leyendo a toda velocidad y la célula va añadiendo aminoácidos a la cadena hasta que llega a un codón de terminación que le indica que la proteína ha finalizado. Ahora bien, nuestro cuerpo únicamente necesita 20 aminoácidos, por lo que codones distintos equivalen al mismo aminoácido. Esta es la razón por la que los científicos indican que el código genético está degenerado.

Transcripción y traducción del ADN

Al conocer los codones y la secuencia de ADN humana, se pueden encontrar todas las proteínas que se crean el cuerpo. En total, se estima que hay algo menos de 20.000 genes que producen proteínas para cumplir con funciones concretas en el organismo. Este número puede parecer grande, pero si lo comparamos con otros seres vivos, no es una cifra muy elevada. 

Por ejemplo, un ratón tiene más de 22.000 genes, de los cuales compartimos con ellos unos 16.000. 

En las plantas, el número suele ser mucho mayor, por ejemplo el trigo tiene 108.000 genes, 5 veces más que nosotros. 

Pero estos son únicamente los genes que tienen la información necesaria para crear una proteína. A pesar de su importancia, en total ocupan menos de un 2% del genoma humano. El resto de secuencias fueron llamadas erróneamente “ADN basura” porque no se conocía su función y, al no estar aparentemente relacionados con las proteínas, se supuso que no eran tan importantes.

RECICLANDO EL ADN
En aquellas regiones de ADN existen otros 38.000 genes más que no llegan a formar proteínas, si no que tienen otras funciones, como la señalización. También se encuentran secuencias reguladoras, que reaccionan a diferentes estímulos que recibe la célula y le indican cuándo producir ciertas proteínas vitales para su supervivencia y la del organismo. Además, encontramos “pseudogenes”, que son genes que perdieron su función tras millones de años de acumular mutaciones que se han ido produciendo en nuestra especie. Estos pseudogenes ayudan a comprender nuestra historia evolutiva, y estudios recientes muestran que también pueden tener funciones de regulación de otros genes activos.

Para rizar más la doble hélice, en ciertas regiones de nuestro genoma encontramos secuencias cortas de ADN que se repiten decenas, cientos o miles de veces. Al principio se pensaba que eran secuencias “de relleno” con una función estructural, pero se ha demostrado que actúan como protección para ciertas zonas, como la parte central y los extremos de los cromosomas. Además, algunas de estas regiones que presentan más (o menos) repeticiones de lo habitual, pueden estar relacionadas con ciertas enfermedades hereditarias. Finalmente, también se encuentran presentes los transposones o “genes saltarines”, unas secuencias que pueden moverse por el genoma y cuyo descubrimiento le valió a Barbara McClintock el premio Nobel de Medicina o fisiología en 1983.

LOS ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS DEL GENOMA HUMANO
Todos estos descubrimientos se han ido sumando al campo de la genética y han ido, poco a poco, cambiando la forma que teníamos de entender el ADN. Ahora bien, para seguir indagando en nuestro conocimiento del genoma humano tenemos que avanzar hasta marzo de 2022. Ese mes, un equipo de la Universidad John Hopkins publicó un artículo en el que mostraba cómo, utilizando técnicas modernas, había conseguido escribir casi todo el ADN que no pudieron en el Proyecto Genoma Humano, el 8% que faltaba.

Aquel 8% era una zona especialmente difícil de leer, ya que estaba compuesto por regiones muy repetitivas. 

Esto resulta un reto para las tecnologías de lectura, ya que, para leer al ADN, antes han de romper la molécula en fragmentos pequeños. 

Si estos fragmentos provienen de una zona altamente repetitiva y son prácticamente idénticos, es muy difícil saber qué trozo va delante, cuál detrás y, como se leen cientos o miles de moléculas de ADN a la vez, también resulta casi imposible saber cuántas repeticiones hay en la zona.

Pero el equipo consiguió rebasar estas dificultades y en aquel 8% hallaron más de 2.000 genes desconocidos y unas 2 millones de variaciones en el ADN que están relacionadas con enfermedades. Además, entre las secuencias que leyeron se encuentra el cromosoma Y, donde, habitualmente, se sitúan las instrucciones que crean a los machos de nuestra especie.

EL “UNKNOME” O “DESCONOMA”
Como hemos podido ver a lo largo de este artículo, en la actualidad conocemos muchos de los secretos que nos ha aportado el genoma. Esta información es útil para comprender de dónde vienen los rasgos distintivos de cada persona y nos permite encontrar la causa de enfermedades genéticas. Sin embargo, a pesar de lo mucho que ha avanzado el conocimiento, todavía existen algunas lagunas.

Estas lagunas quedan recogidas en el desconoma, un neologismo que aparece al unir las palabras “desconocido” y “genoma”. Se trata de una lista de genes y otras secuencias que nació con el propósito de desaparecer, ya que son aquellas regiones de las que todavía no conocemos completamente su función. Estas secuencias son especialmente importantes en la biomedicina, porque pueden interferir en el diseño de tratamientos para enfermedades genéticas. 

Estos tratamientos requieren de años de trabajo y de inversiones monetarias muy importantes, por lo que todo el conocimiento que ahorre futuros problemas es bienvenido.

Seguir estudiando estas regiones y tener más genomas completos de diferentes etnias permitirán, en un futuro no muy lejano, conocer todos los genes que cumplen un papel en nuestra especie, es decir, crear el pangenoma humano definitvo. El pangenoma es un objetivo ambicioso para el que se están dando los primeros pasos, y su creación marcará una de las páginas más importantes de nuestra historia. 

Una vez lo consigamos podremos responder con certeza a la pregunta que ha atormentado a tantos filósofos: “¿qué somos?”. 

O al menos podremos hacerlo desde un punto de vista genético.