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Una nueva investigación en animales de laboratorio sugiere que el fármaco palovaroteno puede prevenir múltiples problemas esqueléticos causados por una enfermedad ósea genética rara pero extremadamente incapacitante, e incluso puede ser un candidato para su uso en recién nacidos con la condición. Científicos del Hospital Infantil de Filadelfia, que previamente reutilizaron la droga para prevenir el exceso de formación ósea en modelos animales de fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), han extendido esa investigación a animales que portan la mutación causante exacta de la enfermedad humana.
En los seres humanos con FOP, una mutación activadora en el gen ACVR1 desencadena el cartílago extrasquelético y la formación y acumulación de huesos que comienzan en la primera infancia. El hueso extraesquelético se produce en los músculos y otros tejidos donde no pertenece. Este proceso patológico, denominado colectivamente de osificación heterotópica (HO), provoca una pérdida progresiva del movimiento esquelético y dificulta la respiración y la deglución.
Actualmente intratable y doloroso, la FOP a menudo causa la muerte temprana en la edad adulta.
"Este trabajo representa un gran paso hacia la terapia", dijo el líder del estudio, Maurizio Pacifici, Ph.D., biólogo de desarrollo y director de Investigación Ortopédica en la División de Cirugía Ortopédica del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP). "Los ratones utilizados en este estudio fueron diseñados para transportar la mutación humana que causa la FOP, y el fármaco mostró potentes y completos beneficios para el crecimiento del esqueleto y la función, además de la inhibición de HO.Si estos resultados se traducen a los seres humanos, podemos ser capaces de tratar Niños con FOP temprano en la vida, antes de que la enfermedad progresa. "
La investigación apareció en línea el 12 de marzo en el Journal of Bone and Mineral Research.
"Este es el 1º estudio que muestra en el modelo de ratón FOP que el fármaco palovaroteno inhibe y abates múltiples problemas músculo-esqueléticos asociados con FOP", dijo el co-líder del estudio Eileen M. Shore, Ph.D., profesor de Genética y Ortopedia En el centro para la investigación en FOP y desórdenes relacionados en la escuela de medicina de Perelman en la universidad de Pennsylvania. Otro coautor de Penn Medicine, Frederick S. Kaplan, M.D., es un experto mundial en FOP.
Masahiro Iwamoto, DDS, Ph.D., también de CHOP, y un co-líder del estudio con Pacifici y Shore, dijo: "Este estudio ha generado un hallazgo inesperado y emocionante, en que palovarotene parece ser mejor tolerado por ratones mutantes que Si este hallazgo se traduce en pacientes, el fármaco podría ser aún más seguro para los niños con FOP de lo que antes se había dado cuenta ".
Cómo medicamento Huérfano en la EU.
El palovaroteno se probó originalmente en adultos con enfisema. Aunque el fármaco no se desarrolló después de los ensayos de fase 2 para esa indicación, mostró pocos efectos secundarios. Como agonista del receptor del ácido retinoico-γ (RAR-γ), el palovaroteno es una clase de fármaco que se dirige selectivamente a una vía reguladora implicada en la formación del cartílago. El hueso extra que se produce en la FOP aparece primero como cartílago antes de convertirse en células óseas completamente maduras. Iwamoto y Pacifici mostraron en 2011 que el palovaroteno inhibía HO en modelos de ratón de HO genética y HO inducida por lesiones. El Departamento de Defensa apoyó esta investigación, dado que HO inducido por lesiones es frecuente en soldados gravemente heridos.
El estudio actual amplió esa investigación utilizando palovaroteno en un modelo de ratón nuevo portador de la mutación humana, ACVR1 R206H, que causa la mayoría de los casos de FOP. El fármaco tuvo efectos potentes, lo que impidió la HO y también preservó el movimiento de las extremidades y el crecimiento óseo normal en ratones mutantes jóvenes. Los beneficios para el crecimiento fueron una sorpresa bienvenida, dijo Pacifici, porque palovaroteno y similares agonistas retinoides pueden afectar el crecimiento esquelético - un efecto secundario visto en los ratones de control.
Cuando los científicos dieron palovarotene a los ratones femeninos de enfermería, pasaron a lo largo del beneficio de la droga a su descendencia con la mutación. Si los beneficios del fármaco se traducen en humanos, dijo Iwamoto, esto podría significar que los recién nacidos diagnosticados con FOP podrían beneficiarse de un tratamiento temprano. "Esto es especialmente importante, porque una vez que el hueso extraskeletal se forma en los pacientes, es permanente".
En los seres humanos con FOP, una mutación activadora en el gen ACVR1 desencadena el cartílago extrasquelético y la formación y acumulación de huesos que comienzan en la primera infancia. El hueso extraesquelético se produce en los músculos y otros tejidos donde no pertenece. Este proceso patológico, denominado colectivamente de osificación heterotópica (HO), provoca una pérdida progresiva del movimiento esquelético y dificulta la respiración y la deglución.
Actualmente intratable y doloroso, la FOP a menudo causa la muerte temprana en la edad adulta.
"Este trabajo representa un gran paso hacia la terapia", dijo el líder del estudio, Maurizio Pacifici, Ph.D., biólogo de desarrollo y director de Investigación Ortopédica en la División de Cirugía Ortopédica del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP). "Los ratones utilizados en este estudio fueron diseñados para transportar la mutación humana que causa la FOP, y el fármaco mostró potentes y completos beneficios para el crecimiento del esqueleto y la función, además de la inhibición de HO.Si estos resultados se traducen a los seres humanos, podemos ser capaces de tratar Niños con FOP temprano en la vida, antes de que la enfermedad progresa. "
La investigación apareció en línea el 12 de marzo en el Journal of Bone and Mineral Research.
"Este es el 1º estudio que muestra en el modelo de ratón FOP que el fármaco palovaroteno inhibe y abates múltiples problemas músculo-esqueléticos asociados con FOP", dijo el co-líder del estudio Eileen M. Shore, Ph.D., profesor de Genética y Ortopedia En el centro para la investigación en FOP y desórdenes relacionados en la escuela de medicina de Perelman en la universidad de Pennsylvania. Otro coautor de Penn Medicine, Frederick S. Kaplan, M.D., es un experto mundial en FOP.
Masahiro Iwamoto, DDS, Ph.D., también de CHOP, y un co-líder del estudio con Pacifici y Shore, dijo: "Este estudio ha generado un hallazgo inesperado y emocionante, en que palovarotene parece ser mejor tolerado por ratones mutantes que Si este hallazgo se traduce en pacientes, el fármaco podría ser aún más seguro para los niños con FOP de lo que antes se había dado cuenta ".
Cómo medicamento Huérfano en la EU.
El palovaroteno se probó originalmente en adultos con enfisema. Aunque el fármaco no se desarrolló después de los ensayos de fase 2 para esa indicación, mostró pocos efectos secundarios. Como agonista del receptor del ácido retinoico-γ (RAR-γ), el palovaroteno es una clase de fármaco que se dirige selectivamente a una vía reguladora implicada en la formación del cartílago. El hueso extra que se produce en la FOP aparece primero como cartílago antes de convertirse en células óseas completamente maduras. Iwamoto y Pacifici mostraron en 2011 que el palovaroteno inhibía HO en modelos de ratón de HO genética y HO inducida por lesiones. El Departamento de Defensa apoyó esta investigación, dado que HO inducido por lesiones es frecuente en soldados gravemente heridos.
El estudio actual amplió esa investigación utilizando palovaroteno en un modelo de ratón nuevo portador de la mutación humana, ACVR1 R206H, que causa la mayoría de los casos de FOP. El fármaco tuvo efectos potentes, lo que impidió la HO y también preservó el movimiento de las extremidades y el crecimiento óseo normal en ratones mutantes jóvenes. Los beneficios para el crecimiento fueron una sorpresa bienvenida, dijo Pacifici, porque palovaroteno y similares agonistas retinoides pueden afectar el crecimiento esquelético - un efecto secundario visto en los ratones de control.
Cuando los científicos dieron palovarotene a los ratones femeninos de enfermería, pasaron a lo largo del beneficio de la droga a su descendencia con la mutación. Si los beneficios del fármaco se traducen en humanos, dijo Iwamoto, esto podría significar que los recién nacidos diagnosticados con FOP podrían beneficiarse de un tratamiento temprano. "Esto es especialmente importante, porque una vez que el hueso extraskeletal se forma en los pacientes, es permanente".
Una complicación importante de la FOP es que los cirujanos no pueden eliminar el exceso de tejido óseo, ya que el daño tisular y la lesión de la cirugía desencadenar aún más la formación de hueso y el crecimiento. En este estudio, el palovaroteno no sólo inhibió la HO espontánea, sino que también evitó HO cuando los ratones se lesionaron experimentalmente. Este es otro indicador de los beneficios potenciales del fármaco para los seres humanos - posiblemente permitiendo la eliminación segura de la HO previamente formada en pacientes con FOP y la prevención de HO en la población general que experimentan trauma o cirugía.
Clementia Pharmaceuticals está llevando a cabo actualmente ensayos clínicos de fase 2 en individuos con FOP, basándose en los resultados preclínicos de 2011 publicados por Iwamoto y Pacifici. Ese estudio internacional se está realizando en 4 sitios, incluyendo el Centro FOP en Penn Medicine,
Clementia Pharmaceuticals está llevando a cabo actualmente ensayos clínicos de fase 2 en individuos con FOP, basándose en los resultados preclínicos de 2011 publicados por Iwamoto y Pacifici. Ese estudio internacional se está realizando en 4 sitios, incluyendo el Centro FOP en Penn Medicine,
