martes, 8 de diciembre de 2009

Consejo Genético: Tipos de Cancer

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¿ Consejo Genetico: Tipos de Cancer ? Conocidos

GEICAM,
Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 – 14,
28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid),
o por correo electrónico a la dirección geicam@geicam.org
Coordinación: María Teresa García Morales
Esther Mahillo Ramos
Dr. Miguel Urioste
Dr. Javier Benítez
Departamento Genética Humana
Centro Nacional Investigaciones Oncológicas

El consejo genético está íntimamente relacionado con las enfermedades hereditarias, aquellas entidades que tienen una base genética.
En la actualidad se sabe que prácticamente cualquier enfermedad o rasgo es consecuencia de la combinación de factores genéticos y ambientales.
Sin embargo, el término “genéticas” se reserva para aquellas patologías en las que existe un defecto en la información genética y que este defecto es importante o determinante para la aparición de la sintomatología.

Cuando se observan defectos o enfermedades que afectan a varios miembros de una misma familia, se tiende a pensar que tras esos problemas tiene que existir forzosamente una base genética. Esto es así en la mayoría de las ocasiones.
Sin embargo, la exposición a factores externos como infecciones, agentes tóxicos o teratógenos, pueden hacer que miembros de una misma familia enfermen de manera similar, y que la aparición de la enfermedad imite un modelo de herencia.

Siempre que se investigue la supuesta base genética de una enfermedad es importante descartar la implicación de los factores externos.
Una característica de las enfermedades genéticas es que pueden recurrir en la familia.
Por esta razón, existen responsabilidades adicionales en el manejo clínico de los pacientes.

Hay que informar al paciente o a la familia, de que la enfermedad puede volver a aparecer en otros miembros, y de los métodos disponibles para prevenir la recurrencia o al menos reducir el riesgo.
Llamamos consejo genético “al proceso por el cual los miembros de una familia a riesgo para una enfermedad que puede ser hereditaria, son informados de las consecuencias de la enfermedad, de la probabilidad de padecerla y transmitirla, y de las formas de prevenirla o reducir sus efectos” (Harper, 2004).

La mayoría de los cánceres son enfermedades poligénicas y multifactoriales (el cáncer no es una enfermedad única), debidas al efecto combinado de factores genéticos y ambientales.
Normalmente no suele haber un error grave en la información genética, más bien la susceptibilidad suele estar causada por la presencia de una determinada combinación de genes o por pequeños cambios o variaciones en uno o varios genes.

Esta combinación genética concreta determina que el individuo pueda ser susceptible al efecto nocivo de determinados factores ambientales.
En consecuencia, el cáncer como otras enfermedades de causa multifactorial, tiende a recurrir dentro de las familias si bien su aparición no se ajusta a los modelos de herencia conocidos.
La mayoría de los cánceres pueden encuadrarse dentro de este modelo multifactorial y su aparición tiene un carácter esporádico.

Sin embargo, se estima que entre un 5 -10% de todos los tumores tienen carácter hereditario.
En estos casos, mutaciones germinales en genes determinados, confieren una susceptibilidad a padecer la enfermedad que se transmite con distintos patrones de herencia.
Los genes implicados en los cánceres familiares tienen una penetrancia (frecuencia con la que un gen se expresa en el fenotipo de su portador) y un modo de transmisión variables (autosómico dominante o recesivo, ligado al X, imprinting, etc).

En los últimos años se han identificado alrededor de 40 genes implicados en otros tantos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer (Tabla 1) y se han desarrollado técnicas que permiten la identificación y caracterización de sus mutaciones.

El manejo clínico de los cánceres hereditarios requiere la introducción de nuevos elementos, como es el consejo genético, mediante el que se realiza la evaluación individual del riesgo para cada miembro de la familia afectada, y las determinaciones genéticas. Mediante el consejo genético los pacientes con predisposición hereditaria al cáncer reciben información sobre:
1) La probabilidad de presentar una neoplasia.
2) La probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposición al cáncer y la probabilidadque tienen éstos de desarrollar una neoplasia.
3) El pronóstico, las estrategias de cara a la detección precoz y el abordaje terapéutico más adecuado.

Para la realización del consejo genético es imprescindible diseñar el árbol genealógico recabando información familiar precisa de, al menos, 3 generaciones consecutivas, señalando los miembros afectados y los sanos, averiguando las edades en las que se diagnosticó el tumor o tumores, el tipo de cáncer, las fechas y causas de la muerte, etc.
En el Cuadro 1 se muestran el árbol de una familia con cáncer de mama y ovario hereditario, utilizando la simbología aceptada internacionalmente para la construcción del mismo (Bennett et al., 1995).

La ocurrencia de los cánceres debe documentarse con informes clínicos, patológicos, etc, y anotar los lugares y fechas en que fueron atendidos los pacientes.
Se precisarán estos datos si se desea obtener material conservado de algún tumor.
Es importante también recoger información de otras enfermedades genéticas o de la presencia de defectos congénitos en la familia.
Los datos sobre exposiciones ambientales potencialmente peligrosas también deben anotarse, señalando el agente y la duración de la exposición.

A la vista de todos estos datos, se informará a la familia del estado actual del conocimiento en la patología de interés, de los medios diagnósticos disponibles o de la posibilidad de realizar un estudio genético específico, tanto como, de las repercusiones que puedan derivarse de la realización del test genético.Consideraciones sobre las pruebas genéticas.
Ante una enfermedad aparentemente hereditaria pueden plantearse 3 posibles situaciones:
1.- que se conozca el gen cuya mutación es responsable del trastorno,
2.- que no se conozca el gen pero sí su locus cromosómico,
3.- que no se conozca nada sobre el defecto genético responsable.

En el primer caso, cuando conocemos exactamente el gen y las mutaciones que se asocian con la enfermedad, el diagnóstico genético en los diferentes miembros de la familia será útil para:
1.- Identificar a los portadores asintomáticos y establecer los controles clínicos y planes terapéuticos apropiados.
2.- Excluir de los controles clínicos a los individuos que resultaron ser no portadores.
3.- Predecir el fenotipo y el pronóstico de la enfermedad.

En el segundo supuesto, en el que tan sólo conocemos el locus cromosómico, es posible el análisis de ligamiento.
Si se dispone del número adecuado de miembros de la familia afectados y no afectados, y mediante el uso de marcadores altamente polimórficos de la región cromosómica que contiene el gen de interés, es factible llegar a asociar la enfermedad con un haplotipo concreto.
Los portadores de ese haplotipo serán considerados de riesgo y estarán sujetos a controles clínicos periódicos.

Por último, en el caso de no conocer ni el gen ni su locus cromosómico, se deberán practicar exámenes clínicos minuciosos y periódicos a todos los miembros familiares considerados de riesgo.
En este supuesto, al no conocer la condición de ningún miembro de la familia con respecto al factor genético que está supuestamente causando la susceptibilidad, no se podrá excluir de los controles a ningún miembro ni planificar acciones especiales para los que tienen el riesgo real.

Por otro lado, es conveniente considerar que una prueba genética es susceptible de ser aplicada a los pacientes cuando vaya a aportar resultados que puedan ser interpretados con fiabilidad y cuando dichos resultados tengan o puedan tener repercusión en el manejo clínico de la persona y en el de sus familiares.
La mayoría de las pruebas genéticas presentan ciertas limitaciones y es imprescindible informar a los pacientes que:
1.- No todas las mutaciones que pueden tener un efecto negativo sobre el fenotipo son detectables.
2.- Algunos cambios que pueden detectarse en la secuencia de un determinado gen, pueden ser difíciles de interpretar.
Los resultados negativos pueden conducir a la persona a un estado de confianza inapropiado.
Un resultado negativo puede ser consecuencia de errores de índole técnica, o enmascarar una mutación aún no identificada.
Un resultado negativo es informativo sólo si la mutación ha sido previamente identificada en otros miembros de la familia.
3.- Los resultados de las pruebas genéticas no deben ser nunca interpretados en términos de certeza, sino en términos de probabilidad.

Referencias:
- Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, O´Sullivan CK, Resta RG, Lochner-Doyle D, Markel DS, Vincent V, Hamanishi J. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995; 56: 745-752.
- Couch FJ, De-Shano ML, Blackwood MA et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. New Engl J Med 1997; 336: 1409-1415.
- Hampel H, Sweet K, Westman JA, Offit K, Eng C. Referral for cancer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. Journal Medical genetics 2004; 41: 81-91- Harper PS. Practical Genetic Counselling. Sixth edition. Oxford University Press, 2004.
- Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266: 66-71.
- Rebbeck T et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers : The PROSE study group.J Clin Oncol 2004; 22 :1055-1062.
- Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J et al. A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA1 breast and ovarian cancer susceptibility gene: implications for presymptomatic testing and screening. JAMA 1995; 273: 535-541.
- Warner E. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutations carriers: Can we make it work? American society of clinical oncology. Educational Book 2003; 640-648
- Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklen G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378:789-792
TABLA 1: Sindromes de predisposición al cáncer y genes responsables
1.- Poliposis Adenomatosa Familiar APC
2.- Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 1 MEN13.
- Poliposis Atenuada AXIN2, MYH4.
- Síndrome de Birt-Hogg-Dubè BHD5.
- Carcinoma gástrico familiar CDH16.
- Hiperparatiroidismo con tumores mandibulares HRPT27.
- Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel GPC38.
- Neurofibromatosis tipo 2 NF29.
- Exóstosis múltiple hereditaria EXT1, 210.
- Ataxia telangiectasia ATM11.
- Síndrome de Gorlin PTCH12.
- Síndrome de Bloom BLM13.
- Predisposición a meduloblastoma SUFU14.
- Cancer de mama y ovario hereditario BRCA1, 215.
- Leiomiomatosis hereditaria FH16.
- Anemia de Fanconi FANCA, C, D2, E, F, G17.
- Paraganglioma familiar SDHB, C, D18.
- Síndrome de roturas de Nijmegen NBS119.
- Síndrome de von Hippel-Lindau VHL20.
- Síndrome de Rothmund-Thompson RECQL421.
- Síndrome de Li-Fraumeni TP5322.
- Síndrome de Werner WRN23.
- Tumor de Wilms familiar WT124.
- Cáncer colorrectal no polipósico hereditario MSH2, 6, MLH1, PMS225.
- Síndrome de Peutz-Jeghers STK1126.
- Xeroderma pigmentosum XPA, C, ERCC2-5, DDB227.
- Síndromes de Cowden/BRR/Proteus PTEN28.
- Tumorgastrointestinal estromal familiar KIT, PDGFRA29
- Esclerosis tuberosa TSC1, 230.
- Carcinoma renal papilar hereditario MET31.
- Melanoma familiar CDKN2A, CDK432.
- Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 RET33.
- Retinoblastoma hereditario RB134.
- Síndrome de Currarino HLBX935.
- Neurofibromatosis tipo 1 NF136.
- Trastornos linfoproliferativos ligados al X SH237.
- Poliposis juvenil SMAD4, BMPR1A38.- Síndrome de Sotos NSD1

Obtenido con permiso por gentileza de AEOMOC
La información aquí dispuesta no sustituye en ningún momento ni modo a su médico.